Ген SLC19A3

Ген SLC19A3 - Кодирует белок, известный как транспортер тиамина 2 (THTR-2), который обеспечивает транспорт тиамина (витамина B1) через клеточные мембраны с использованием механизма антипорта протонов.

Название:

• Solute Carrier Family 19 Member 3 (SLC19A3).

Локализация:

• на хромосоме 2 человека, в регионе 2q36.3 (ранее указывался как 2q37). PubMed

1. Основные функции

Транспорт тиамина:

• SLC19A3 обеспечивает высокоспецифичный транспорт тиамина в клетки, что критически важно для метаболизма углеводов, работы нервной системы и синтеза нейротрансмиттеров. NCBI
• Тиамин участвует в функционировании ферментов, таких как пируватдегидрогеназа и альфа-кетоглутаратдегидрогеназа, связывающих гликолиз с циклом Кребса.

Механизм транспорта:

• Процесс зависит от температуры, энергии и pH, регулируется уровнем внеклеточного тиамина через транскрипционную регуляцию. Atlas Genetics

Локализация в клетке:

• В поляризованных клетках (например, эпителиальных клетках кишечника) THTR-2 локализуется на апикальной мембране, обеспечивая поглощение тиамина из просвета кишечника. Atlas Genetics

2. Структура и экспрессия

Структура гена:

• Охватывает около 32.9 кб геномной ДНК, состоит из 8 экзонов. Основной транскрипт (NM_025243) включает 6 экзонов и кодирует белок из 496 аминокислот с молекулярной массой около 56 кДа. PubMed
• Белок имеет 12 трансмембранных доменов с цитозольными N- и C-концами. Atlas Genetics

Экспрессия:

• Экспрессируется в мозге, сердце, желудочно-кишечном тракте, легких, поджелудочной железе, мышцах, яичниках, яичках, надпочечниках, с высокой экспрессией в плаценте, печени и почках. Atlas Genetics
• У мышей экспрессия ограничена мозгом, сердцем, легкими, почками, тонким кишечником.

3. Семейство транспортеров и регуляция

Семейство SLC19:

• SLC19A3 принадлежит к семейству SLC19, включающему SLC19A1 (транспортер фолатов, RFC-1) и SLC19A2 (транспортер тиамина 1, THTR-1). ScienceDirect
• SLC19A3 имеет 42% и 53% идентичности с SLC19A1 и SLC19A2, но не транспортирует фолаты и имеет высокое сродство к тиамину (Kt ~25 нМ) по сравнению с SLC19A2 (Kt ~2.5 мкМ).

Регуляция:

• Промотор SLC19A3 содержит сайт связывания SP1/GC-box (позиция -48/-45 bp), взаимодействующий с факторами SP1 и SP3, что обеспечивает транскрипционную активность. ScienceDirect
• Гиперметилирование промотора связано с пониженной экспрессией в клеточных линиях рака желудка и карциномах. Atlas Genetics

4. Заболевания, связанные с мутациями

Биотин-тиамин-чувствительная болезнь базальных ганглиев (BTBGD, THMD2):

• Аутосомно-рецессивное заболевание с субострой энцефалопатией, судорогами, дисфагией, дистонией, спутанностью сознания, при отсутствии лечения - комой и смертью. NCBI
• Симптомы начинаются в раннем детстве, могут быть спровоцированы стрессорами (лихорадка, травмы, вакцинация). PubMed

Лечение:

• Высокие дозы биотина (5-20 мг/кг/день) и/или тиамина (10-40 мг/кг/день) эффективны при раннем начале. GeneCards

Мутации:

• Более 23 новых мутаций, включая p.G23V, 4808-bp делецию в 5'-регионе. Frontiers

Энцефалопатия, подобная Вернике:

• Характеризуется спутанностью сознания, атаксией, офтальмоплегией, связана с гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями. BMC Medical Genetics

Раннемладенческая летальная энцефалопатия:

• Тяжелая энцефалопатия с дыхательной недостаточностью и смертью, МРТ показывает отек базальных ядер и дегенерацию белого вещества. PubMed

Младенческие судороги и атрофия мозга:

• Эпилептические спазмы, психомоторная задержка, атрофия мозга. BMC Medical Genetics

Синдром, подобный Лея:

• Лактат-ацидоз и поражение базальных ганглиев. MedlinePlus

5. Исследования и клиническая значимость

Функциональные исследования:

• SLC19A3 не транспортирует биотин, несмотря на название BTBGD. GeneCards
• Взаимодействие с TM4SF4 усиливает поглощение тиамина в кишечнике. Atlas Genetics

Генетические исследования:

• Идентификация SLC19A3 как гена BTBGD проведена в 2005 году (Zeng et al.). NCBI
• 23 новых мутации описаны в китайской когорте. Frontiers

Эпигенетические исследования:

• Гиперметилирование промотора связано с раком желудка и молочной железы. Atlas Genetics
• Экспрессия SLC19A3 повышает чувствительность к доксорубицину в раке молочной железы.

Фармакологические исследования:

• Изучалось влияние метформина и триметоприма на фармакокинетику тиамина. ClinicalTrials.gov

6. Перспективы исследований

Международный регистр:

• Создание регистра пациентов с дефектами SLC19A3. PubMed

Биомаркеры:

• Исследование уровня тиамина в спинномозговой жидкости. NCBI

Терапия:

• Разработка тиаминовых производных для лечения нейродегенеративных расстройств. PubMed

Заключение

Ген SLC19A3 - играет ключевую роль в транспорте тиамина, особенно в нервной системе и метаболизме углеводов.

Мутации вызывают тяжелые неврологические расстройства, такие как BTBGD, лечимые тиамином и биотином.

Дальнейшие исследования необходимы для разработки биомаркеров и терапии.