+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC19A3

Ген SLC19A3

Ген SLC19A3 (Solute Carrier Family 19 Member 3) - Кодирует белок, известный как транспортер тиамина 2 (THTR-2), который обеспечивает транспорт тиамина (витамина B1) через клеточные мембраны с использованием механизма антипорта протонов.

Локализация:

Структура:

Экспрессия:

  • Ген SLC19A3 экспрессируется в различных тканях человека, включая мозг, сердце, желудочно-кишечный тракт, легкие, поджелудочную железу, мышцы, яичники, яички, надпочечники, с наиболее высокой экспрессией в плаценте, печени и почках.
  • У мышей экспрессия более ограничена (мозг, сердце, легкие, почки, тонкий кишечник). (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/45635/slc19a3-%28solute-carrier-family-19-%28thiamine-transporter%29-member-3%29).

Функциональная роль:

Транспорт тиамина:

  • SLC19A3 отвечает за высокоспецифичный транспорт тиамина в клетки, что критически важно для метаболизма углеводов, работы нервной системы и синтеза нейротрансмиттеров.
  • Тиамин участвует в функционировании таких ферментов, как пируватдегидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа, связывающих гликолиз с циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5701311/)

Механизм транспорта:

Локализация в клетке:

Семейство транспортеров:

SLC19A3 принадлежит к семейству транспортеров SLC19, которое включает:

SLC19A1:

  • Транспортер фолатов (RFC-1).

SLC19A2:

  • Транспортер тиамина 1 (THTR-1).

SLC19A3 имеет 42% и 53% идентичности аминокислотной последовательности с SLC19A1 и SLC19A2 соответственно, но не транспортирует фолаты, в отличие от SLC19A1, и имеет более высокое сродство к тиамину (Kt ~25 нМ) по сравнению с SLC19A2 (Kt около 2,5 мкМ). (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc19a3)

Регуляция:

  • Промотор SLC19A3 в клетках кишечника человека содержит ключевой сайт связывания SP1/GC-box (позиция -48/-45 bp), который взаимодействует с факторами SP1 и SP3, обеспечивая транскрипционную активность. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc19a3)
  • Регуляция подтверждена как in vitro, так и in vivo на трансгенных мышах.

Эпигенетическая регуляция:


Заболевания, связанные с мутациями SLC19A3

  • Мутации в гене SLC19A3 ассоциированы с несколькими неврологическими расстройствами, вызванными нарушением транспорта тиамина.

Основные заболевания:

1. Биотин-тиамин-чувствительная болезнь базальных ганглиев (BTBGD, Thiamine Metabolism Dysfunction Syndrome 2, THMD2):

Описание:

  • Аутосомно-рецессивное нейрометаболическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей нейродегенерацией, включая субострую энцефалопатию, судороги, дисфагию, дистонию, спутанность сознания и, при отсутствии лечения, кому и смерть. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5701311/)

Клинические проявления:

  • Обычно начинается в раннем детстве, хотя описаны случаи с младенческим началом.
  • Симптомы могут быть спровоцированы стрессорами, такими как лихорадка, травмы или вакцинация. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28962040/)

Патология:

Лечение:

Мутации:

2. Энцефалопатия, подобная Вернике:

  • Характеризуется неврологическими симптомами, схожими с энцефалопатией Вернике, включая спутанность сознания, атаксию и офтальмоплегию.
  • Часто связана с гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями SLC19A3. (https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2350-11-171)

3. Раннемладенческая летальная энцефалопатия:

  • Проявляется тяжелой энцефалопатией с быстрым ухудшением неврологических функций вскоре после рождения, дыхательной недостаточностью и смертью.
  • На МРТ наблюдаются отек базальных ядер, таламусов, коры и ствола мозга с последующей дегенерацией белого вещества. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482991/)

4. Младенческие судороги и прогрессирующая атрофия мозга:

5. Синдром, подобный Лея:

  • Некоторые пациенты с мутациями SLC19A3 демонстрируют симптомы, схожие с синдромом Лея, включая лактат-ацидоз и поражение базальных ганглиев. (https://medlineplus.gov/genetics/gene/slc19a3/)

Эпидемиология:

Диагностика:

Биомаркеры:

  • Сниженный уровень свободного тиамина в спинномозговой жидкости (CSF) при нормальном уровне в крови является потенциальным маркером. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5701311/)

Молекулярное тестирование:

МРТ:+


Связанные исследования и материалы

1. Функциональные исследования:

2. Генетические исследования:

3. Клинические исследования:

  • Исследование Kevelam et al. (2013) выявило связь мутаций SLC19A3 с раннемладенческой летальной энцефалопатией с характерным МРТ-паттерном (отек базальных ядер и последующая атрофия). (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482991/)
  • Tabarki et al. (2013) пересмотрели клинические, радиологические и генетические аспекты BTBGD, подтвердив эффективность биотина и тиамина при раннем лечении. (https://medlineplus.gov/genetics/gene/slc19a3/)
  • Wang et al. (2021) провели обзор 146 случаев THMD2, выделив фенотипы, включая классический BTBGD, младенческий синдром Лея и лактат-ацидоз новорожденных. (https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2021.683255/full)

4. Эпигенетические исследования:

5. Фармакологические исследования:

  • Клиническое исследование (ClinicalTrials.gov) изучало влияние ингибиторов SLC19A3 (например, метформина и триметоприма) на фармакокинетику тиамина, используя секвенирование SLC19A3 для выявления однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs). (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03746106)
  • Исследования показали, что тиаминовые тиоэфиры могут быть перспективными для замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний, связанных с дефицитом тиамина. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482991/)

6. Модели на животных:

  • Мurine Slc19a3 картирован на хромосому 1 мыши в регионе, связанном с восприимчивостью к судорогам у штамма DBA/2J, что делает его кандидатным геном для исследований эпилепсии. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11136550/)
  • Исследования на мышах с нокаутом Slc19a3 показали фенотипические изменения, связанные с нарушением транспорта тиамина, включая метаболические изменения в мозге. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482991/)

7. Базы данных и ресурсы:

GeneCards:

NCBI Gene:

MedlinePlus Genetics:

The Human Protein Atlas:

GTEx Portal:

ClinicalTrials.gov:


Рекомендации и будущие направления исследований

1. Международный регистр:

  • Создание международного регистра пациентов с дефектами SLC19A3 для дальнейшего изучения клинических и генетических аспектов заболевания.

2. Биомаркеры:

  • Исследование уровня свободного тиамина в CSF как надежного диагностического маркера.

3. Терапия:

4. Эпигенетика:

5. Фармакогенетика: