+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC20A2

Ген SLC20A2

Ген SLC20A2 (Solute Carrier Family 20 Member 2) - Кодирует белок, известный как натрий-зависимый фосфатный транспортер 2 (PiT-2), который играет ключевую роль в поддержании гомеостаза фосфатов в клетках.

Название и синонимы: 

  • Полное название - Solute Carrier Family 20 Member 2. Другие названия включают: PIT2, RAM1, GLVR2, IBGC1, IBGC2, IBGC3, MLVAR, PiT-2, Ram-1, GLVR-2.

Локализация:  

  • Ген SLC20A2 расположен на коротком плече хромосомы 8 (8p12-p11) на минусовой (Crick) цепи.
  • Длина гена SLC20A2 составляет около 123 077 пар оснований.

Структура гена:  

  • Ген содержит 11 экзонов и кодирует белок из 652 аминокислот с молекулярной массой около 70,392 кДа. Белок функционирует как гомодимер (две одинаковые субъединицы).

Функция белка:  

  • PiT-2 - это натрий-зависимый фосфатный транспортер типа III, который переносит фосфат через клеточные мембраны, используя градиент натрия.
  • PiT-2 транспортирует монovalentную форму фосфата (H2PO4⁻) с соотношением два иона натрия на один ион фосфата.
  • Фосфат необходим для метаболических процессов, синтеза нуклеиновых кислот, липидов и передачи сигналов в клетках.
  • Кроме того, PiT-2 выступает как рецептор для гамма-ретровирусов, что делает его важным для исследований вирусной инфекции.

Экспрессия:  

  • Ген активен во многих тканях организма, но наибольшая экспрессия наблюдается в нейронах головного мозга, особенно в базальных ганглиях и других областях, связанных с кальцификацией.


1. Биологическая роль и молекулярные механизмы

Регуляция фосфатного гомеостаза:

  • PiT-2 регулирует уровень фосфата в клетках, что критически важно для нормального функционирования нейронов и других клеток.
  • Нарушение этого процесса может привести к накоплению фосфата и кальция, что способствует патологической кальцификации.

Механизм транспорта:  

  • Белок PiT-2 локализован в клеточной мембране (включая апикальную мембрану в некоторых клетках) и функционирует как мультипроходной мембранный белок.
  • Белок PiT-2 использует энергию натриевого градиента для активного транспорта фосфата.

Взаимодействие с другими белками:

  • Ген SLC20A2 имеет паралог - SLC20A1, который также кодирует фосфатный транспортер (PiT-1).
  • Гены SLC20A2 и SLC20A1 могут частично компенсировать функции друг друга, что объясняет вариабельность фенотипов при мутациях.

Роль в вирусной инфекции:

  • PiT-2 служит рецептором для гамма-ретровирусов, таких как вирус лейкемии мышей, что делает его объектом изучения в вирусологии.


2. Ассоциированные заболевания

Основное заболевание, связанное с мутациями в гене SLC20A2, - это первичная семейная кальцификация мозга (Primary Familial Brain Calcification, PFBC), также известная как идиопатическая кальцификация базальных ганглиев (IBGC) или болезнь Фара (Fahr's disease).

Первичная семейная кальцификация мозга (PFBC) - редкое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся симметричными кальцификациями в базальных ганглиях, таламусе, мозжечке и субкортикальном белом веществе.

Клинические проявления:

  • Двигательные расстройства (паркинсонизм, дистония, миоклонус).
  • Психиатрические симптомы (депрессия, тревожность, психоз).
  • Когнитивные нарушения (деменция, снижение памяти).

Другие симптомы:

  • Мигрень.
  • Эпилепсия.
  • Поведенческие изменения.

Возраст начала варьирует от 30 до 60 лет, но чаще проявляется в четвертом десятилетии.

Патогенез:

  • Мутации в SLC20A2 приводят к нарушению транспорта фосфата, что вызывает локальное накопление фосфата и кальция, формируя гидроксиапатитовые кристаллы, что приводит к кальцификации сосудов и тканей мозга

Частота мутаций:

  • Мутации в SLC20A2 являются причиной около 40-50% случаев PFBC.
  • Более 60 различных мутаций были идентифицированы, включая миссенс-мутации, делеции и сплайсинговые варианты.
  • Горячие точки мутаций находятся в 1-м и 8-м экзонах.

Генетическая гетерогенность PFBC:

  • Помимо SLC20A2, с PFBC ассоциированы мутации в генах PDGFRB, PDGFB и XPR1, которые также связаны с фосфатным метаболизмом или целостностью гематоэнцефалического барьера.
  • SLC20A2 остается наиболее частой причиной.

Фенотипическая вариабельность:

  • Даже в пределах одной семьи с одинаковой мутацией фенотип может значительно варьировать.
  • Носители мутации могут быть асимптоматичными, но при этом иметь кальцификации на КТ, что связано с неполной пенетрантностью и возможной компенсаторной ролью паралогов (например, SLC20A1).


4. Структура и мутации гена

Организация белка:

PiT-2 - мультипроходной мембранный белок с несколькими трансмембранными доменами.

Структура PiT-2 консервативна среди видов, что подчеркивает его важность.

Типы мутаций:

Миссенс-мутации:

Изменяют одну аминокислоту, снижая функцию транспортера (например, c.541C>T, p.Arg181Trp).

Делеции и вставки:

Могут приводить к сдвигу рамки считывания (например, c.21_21delG, p.Leu7Phefs*10).

Сплайсинговые мутации:

Нарушают процессинг мРНК (например, c.935-1G>A).

Нонсенс-мутации:

Приводят к укороченному, нефункциональному белку.

Функциональные последствия:  

  • Большинство мутаций вызывают гаплонедостаточность, снижая способность PiT-2 транспортировать фосфат, что подтверждено экспериментами на ооцитах Xenopus, где мутантные варианты показали значительное снижение транспорта фосфата.

Горячие точки мутаций:

  • В китайской популяции около 40% мутаций локализованы в 8-м экзоне, 30% - в 1-м экзоне.


5. Исследования и материалы

Ниже приведен обзор ключевых исследований, связанных с геном SLC20A2, и их выводы:

1. Wang et al., 2012. Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis (Nat Genet).

Описание:

  • Идентифицированы семь новых мутаций SLC20A2 в семьях из Китая, Испании и Бразилии.

Выводы:

  • Мутации нарушают транспорт фосфата, что указывает на роль фосфатного дисбаланса в патогенезе PFBC. Эксперименты на ооцитах Xenopus показали, что мутантные белки имеют сниженную активность.
  • DOI: 10.1038/ng.107

2. Hsu et al., 2013. Mutations in SLC20A2 are a major cause of familial idiopathic basal ganglia calcification (Neurogenetics).

Описание:

  • Подтверждено, что мутации SLC20A2 являются основной причиной PFBC, с анализом более 60 мутаций.

Выводы:

  • Мутации чаще встречаются в семейных случаях, чем в спорадических. Подчеркнута роль гена в кальцификации базальных ганглиев.
  • DOI: 10.1007/s10048-012-0349-2 

3. Chen et al., 2017. A Novel SLC20A2 Mutation Associated with Familial Idiopathic Basal Ganglia Calcification (Chinese Medical Journal - Link 1, Link 2).

Описание:

  • Описана новая миссенс-мутация (c.248C>T) в китайской семье. Проведен обзор генотип-фенотип корреляций.

Выводы:

  • В китайской популяции PFBC характеризуется ранним началом и выраженными двигательными нарушениями, но мягким когнитивным дефицитом. Горячие точки мутаций - 1-й и 8-й экзоны.

4. Taglia et al., 2014. A new SLC20A2 mutation identified in southern Italy family with primary familial brain calcification (ScienceDirect).

Описание:

  • Идентифицирована новая делеция (c.21_21delG) в итальянской семье.

Выводы:

  • Подтверждена роль SLC20A2 как основной причины PFBC. Отмечена высокая генетическая гетерогенность.

5. Coppola et al., 2020. Cortical myoclonus and epilepsy in a family with a new SLC20A2 mutation (J Neurol).

Описание:

  • Описан случай с миоклонусом и эпилепсией, связанный с новой мутацией SLC20A2.

Выводы:

  • Миоклонус добавлен к списку возможных начальных симптомов PFBC.

6. Bottger & Pedersen, 2011. Mapping of the minimal inorganic phosphate transporting unit of human PiT2 (BMC Biochem).

Описание:

  • Изучена структура и минимальная функциональная единица PiT-2.

Выводы:

  • Предложена универсальная модель структуры PiT-белков, консервативная для всех царств жизни.
  • DOI: 10.1186/1471-2091-12-21

7. Cassinari et al., 2020. Haploinsufficiency of the Primary Familial Brain Calcification Gene SLC20A2 (Mov Disord).

Описание:

  • Исследована роль гаплонедостаточности SLC20A2 в PFBC.  

Выводы:

  • Нарушение регуляторных элементов гена может усиливать патогенез.  


6. Модельные системы и экспериментальные подходы

Клеточные модели:

  • Эксперименты на ооцитах Xenopus laevis показали, что мутантные варианты PiT-2 имеют сниженную способность транспортировать фосфат, что подтверждает гаплонедостаточность.

Животные модели:

  • Мыши с нокаутом Slc20a2 демонстрируют кальцификации в таламусе, базальных ганглиях и коре, а также повышенную концентрацию фосфата в спинномозговой жидкости.
  • Исследования на крысах и рыбах данио (zebrafish) подтверждают роль Slc20a2 в транспорте фосфата и минерализации костей.

CRISPR/Cas9:  

  • Доступны коммерческие продукты для создания нокаутов или нокинов SLC20A2 (например, через Cyagen, VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology), что облегчает изучение гена в модельных системах.


7. Генетическое тестирование и диагностика

Методы диагностики PFBC:

Нейровизуализация:

  • КТ и МРТ выявляют кальцификации в базальных ганглиях.

Генетическое тестирование:

  • Секвенирование SLC20A2, PDGFRB, PDGFB и XPR1 для подтверждения диагноза.

Биохимические тесты:

  • Исключение нарушений метаболизма кальция и фосфора (например, гипертиреоза, гипопаратиреоза).

Клинические ресурсы:  

MedlinePlus Genetics:

  • Предоставляет информацию о гене и связанных заболеваниях.

NIH Genetic Testing Registry (GTR):

  • Содержит данные о тестах на SLC20A2 и PFBC.

Coppola Lab PFBC Variant Database:


8. Перспективы исследований

Генотип-фенотип корреляции:

  • Необходимы дальнейшие исследования для установления связи между типами мутаций и клиническими проявлениями, так как фенотипическая гетерогенность затрудняет прогноз.

Терапевтические подходы:

Поскольку PFBC связана с нарушением фосфатного гомеостаза, потенциальные мишени для терапии включают:

  • Модуляцию фосфатного транспорта.
  • Ингибирование кальцификации (например, с помощью бисфосфонатов).
  • Генная терапия для восстановления функции SLC20A2.

Роль паралогов:

  • Исследования взаимодействия SLC20A2 и SLC20A1 могут объяснить компенсаторные механизмы и вариабельность фенотипов.

Эпигенетические факторы:

  • Регуляция экспрессии SLC20A2 (например, через miR-9-5p) может влиять на кальцификацию.


9. Дополнительные ресурсы

Базы данных:

GeneCards:

UniProt:

  • Данные о структуре и функции белка PiT-2.

NCBI Gene:

The Human Protein Atlas:

Журналы и публикации:

  • Nature Genetics.
  • Neurogenetics.
  • Movement Disorders.
  • Chinese Medical Journal.
  • Доступ к статьям через PubMed или PubMed Central.  

Инструменты для исследований:


Заключение

Ген SLC20A2 - Кодирует натрий-зависимый фосфатный транспортер PiT-2, который критически важен для гомеостаза фосфатов и предотвращения патологической кальцификации.

Мутации в гене SLC20A2 являются основной причиной первичной семейной кальцификации мозга (PFBC), редкого нейродегенеративного заболевания с широким спектром неврологических и психиатрических симптомов.

Исследования подтверждают роль гаплонедостаточности и нарушения фосфатного транспорта в патогенезе.

Современные исследования сосредоточены на генотип-фенотип корреляциях, разработке модельных систем и поиске терапевтических мишеней.