Ген SLC22A1

Ген SLC22A1 (Solute Carrier Family 22 Member 1) - Кодирует белок, известный как органический катионный транспортер 1 (OCT1), который принадлежит к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC).

Ген SLC22A1 расположен на 6-й хромосоме человека (6q25.3) и состоит из 7 экзонов и 6 интронов.

Белок OCT1 представляет собой интегральный мембранный белок с 12 предполагаемыми трансмембранными доменами и играет ключевую роль в транспорте различных органических катионов, включая эндогенные вещества (например, дофамин, серотонин, холин) и экзогенные соединения, такие как лекарства и токсины.

Функции белка OCT1

Белок OCT1 преимущественно экспрессируется в печени (на синусоидальной мембране гепатоцитов), а также в меньшей степени в почках, кишечнике и других органах.

Транспорт органических катионов:

OCT1 осуществляет электрогенный, потенциал-зависимый транспорт различных катионов, включая лекарства (например, метформин, циметидин, трамадол, оксалиплатин) и токсины (например, 1-метил-4-фенилпиридиний, MPP+).
Транспорт осуществляется в обоих направлениях через плазматическую мембрану за счет электрохимического градиента. GeneCards

Фармакокинетика лекарств:

OCT1 играет важную роль в поглощении лекарств печенью, что влияет на их распределение, метаболизм и выведение.
OCT1 необходим для клеточного поглощения метформина, широко используемого препарата для лечения диабета 2-го типа. Wikipedia
Метаболизм эндогенных соединений: OCT1 участвует в транспорте биологически активных аминов и других катионов, влияющих на физиологические процессы.

Структура белка

Белок OCT1 состоит из 554 аминокислот и имеет молекулярную массу около 61 кДа.

Структура белка OCT1 включает:

12 трансмембранных доменов, образующих канал для транспорта субстратов.
Длинную гидрофильную петлю между первым и вторым трансмембранными доменами, которая участвует в регуляции активности транспортера. ResearchGate
Известны две транскрипционные изоформы гена SLC22A1, но только более длинный вариант кодирует функциональный транспортер. Wikipedia

Экспрессия гена

SLC22A1 преимущественно экспрессируется в печени, где его уровень экспрессии в 50 раз выше, чем в других тканях.

Также он присутствует в:

Желчном пузыре (в 28,4 раза выше среднего уровня).
Плазме (в 18,3 раза выше среднего уровня).
Других органах, таких как почки и кишечник, в меньшей степени. GeneCards
Экспрессия гена регулируется как генетическими, так и эпигенетическими факторами, включая гиперметилирование промотора, которое связано с пониженной экспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Genome Medicine

Фармакогенетическое значение

SLC22A1 является ключевым геном в фармакогенетике благодаря его роли в транспорте лекарств.

Полиморфизмы в этом гене могут существенно влиять на:

Фармакокинетику (поглощение, распределение и выведение лекарств).
Фармакодинамику (эффективность и токсичность препаратов).
Индивидуальную вариабельность ответа на терапию.

Примером является метформин:

Полиморфизмы SLC22A1, такие как M420del и R61C, связаны с уменьшением печеночного поглощения метформина, что приводит к снижению его эффективности без изменения системных уровней. ScienceDirect

Генетические полиморфизмы

В гене SLC22A1 идентифицировано более 1000 однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), из которых около 200 являются некодирующими.

Эти полиморфизмы варьируют по частоте в разных этнических группах.

Исследование 450 ДНК из корейской, китайской, японской, афроамериканской и европеоидной популяций показало, что распределение SNPs в SLC22A1 у корейцев схоже с другими азиатскими группами, но отличается от афроамериканцев и европеоидов. Nature

Некоторые из них существенно влияют на функцию OCT1:

M420del (rs72552763):

Делеция трех нуклеотидов, связанная с уменьшением транспорта метформина.

R61C (rs12208357):

Замена аминокислоты, снижающая активность транспортера.

S14F (rs144322387), S189L (rs145993406), G220V (rs145993426), G401S (rs1206380993), G465R (rs34059508):

Полиморфизмы, связанные с пониженной транспортной активностью метформина и других субстратов. ScienceDirect Nature

rs628031 и rs2282143:

Исследуются в связи с метаболическими ответами на метформин у пациентов с синдромом поликистозных яичников (PCOS). ClinicalTrials.gov

Эпигенетическая регуляция

Экспрессия SLC22A1 регулируется эпигенетическими механизмами, такими как ДНК-метилирование.

В гепатоцеллюлярной карциноме наблюдается гиперметилирование промотора SLC22A1, что приводит к снижению экспрессии OCT1, что может быть преодолено с помощью деметилирующих агентов, таких как децитабин, что открывает новые терапевтические возможности. Genome Medicine

Связь с заболеваниями

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК):

Пониженная экспрессия SLC22A1 в ГЦК связана с гиперметилированием промотора и коррелирует с повышенной экспрессией маркера пролиферации MIB1/Ki-67. Genome Medicine

Диабет 2-го типа:

Полиморфизмы SLC22A1 влияют на эффективность метформина, что делает ген важным для персонализированной медицины. ScienceDirect

Холестаз:

Генетические факторы и состояния, такие как холестаз, влияют на экспрессию OCT1 в печени. Nature
Лейкемия и другие раковые заболевания: OCT1 участвует в транспорте противоопухолевых препаратов, таких как иринотекан и паклитаксел, и его полиморфизмы могут влиять на чувствительность к этим препаратам. Nature

Исследовательские материалы

Фармакогенетика и транспорт лекарств:

Исследование роли SLC22A1 в транспорте метформина и других катионных лекарств (Koepsell, 2020; Nies et al., 2011). ScienceDirect ResearchGate
Анализ полиморфизмов SLC22A1 и их влияния на фармакокинетику и фармакодинамику (Sundelin et al., 2017; Shu et al., 2007). ScienceDirect

Эпигенетическая регуляция:

Исследование ДНК-метилирования в ГЦК и его влияния на экспрессию SLC22A1 (Schaeffeler et al., 2011). Genome Medicine
Потенциальное применение деметилирующих агентов для восстановления экспрессии OCT1.

Этнические различия в полиморфизмах:

Скрининг 64 SNPs в SLC22A1 и других генах SLC в различных этнических группах (Cheong et al., 2011). Nature
Анализ гаплотипов и их связь с реакцией на лекарства.

Функциональные ассоциации:

Анализ 4135 функциональных ассоциаций SLC22A1 с биологическими сущностями в 8 категориях (Ma'ayan Laboratory, 2016). Harmonizome
Исследования взаимодействия SLC22A1 с другими генами и путями, такими как транспорт неорганических катионов/анионов и метаболизм лекарств. GeneCards

Модели на животных:

Исследования на мышах с нокаутом Slc22a1 показали нарушения в поглощении органических катионов печенью и изменения в действии метформина. JAX
Анализ гомологов гена в других организмах, таких как крысы. RGD

Клинические исследования:

Изучение ассоциаций полиморфизмов SLC22A1 (rs628031, rs2282143) с метаболическими ответами на метформин у женщин с PCOS (ClinicalTrials.gov, 2023–2024). ClinicalTrials.gov
Исследование роли SLC22A1 в фармакокинетике амлодипина и его безопасности (Goswami et al., 2014). ResearchGate

Ресурсы для дальнейшего изучения

Базы данных:

GeneCards - Полная информация о гене, включая функции, белки, пути и экспрессию.
NCBI Gene - Подробные данные о гене SLC22A1, включая последовательности и аннотации.
UniProt - Информация о последовательности и функциональных характеристиках белка OCT1.
PharmGKB - Ресурс с фармакогенетической информацией о SLC22A1 ResearchGate.

Инструменты для исследований:

CRISPR/Cas9: Векторные системы для нокаута или нокина SLC22A1 (Applied Biological Materials, VectorBuilder). GeneCards
TissueScan (OriGene): Массивы для профилирования экспрессии SLC22A1 в нормальных и опухолевых тканях. Genome Medicine
HaploView: Программное обеспечение для анализа гаплотипов и неравновесного сцепления SNPs. Nature

Научные статьи:

Cheong, H. et al. (2011):

Screening of genetic variations of SLC15A2, SLC22A1, SLC22A2, and SLC22A6 genes. Journal of Human Genetics. Nature

Schaeffeler, E. et al. (2011):

DNA methylation is associated with downregulation of the organic cation transporter OCT1 (SLC22A1) in human hepatocellular carcinoma. Genome Medicine. Genome Medicine

Nies, A.T. et al. (2009):

Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology. Nature

Заключение

Ген SLC22A1 - Играет важную роль в транспорте органических катионов, включая лекарства и эндогенные соединения, и имеет значительное фармакогенетическое значение.

Его полиморфизмы влияют на эффективность и безопасность терапии, особенно метформина, а эпигенетическая регуляция связана с патологиями, такими как ГЦК.

Исследования SLC22A1 активно продолжаются, охватывая фармакогенетику, эпигенетику и этнические различия, что делает его ключевым объектом для персонализированной медицины.