+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC22A1

Ген SLC22A1

Ген SLC22A1 (Solute Carrier Family 22 Member 1) - Кодирует белок, известный как органический катионный транспортер 1 (OCT1), который принадлежит к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC).

Ген SLC22A1 расположен на 6-й хромозе человека (6q25.3) и состоит из 7 экзонов и 6 интронов.

Белок OCT1 представляет собой интегральный мембранный белок с 12 предполагаемыми трансмембранными доменами и играет ключевую роль в транспорте различных органических катионов, включая эндогенные вещества (например, дофамин, серотонин, холин) и экзогенные соединения, такие как лекарства и токсины.


Функции белка OCT1

  • Белок OCT1 преимущественно экспрессируется в печени (на синусоидальной мембране гепатоцитов), а также в меньшей степени в почках, кишечнике и других органах.

Основная функция заключается в:

Транспорте органических катионов:

  • OCT1 осуществляет электрогенный, потенциал-зависимый транспорт различных катионов, включая лекарства (например, метформин, циметидин, трамадол, оксалиплатин) и токсины (например, 1-метил-4-фенилпиридиний, MPP+).
  • Транспорт осуществляется в обоих направлениях через плазматическую мембрану за счет электрохимического градиента (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A1).

Фармакокинетика лекарств:

  • OCT1 играет важную роль в поглощении лекарств печенью, что влияет на их распределение, метаболизм и выведение. 
  • OCT1 необходим для клеточного поглощения метформина, широко используемого препарата для лечения диабета 2-го типа (https://en.wikipedia.org/wiki/SLC22A1).
  • Метаболизм эндогенных соединений: OCT1 участвует в транспорте биологически активных аминов и других катионов, влияющих на физиологические процессы.


Структура белка

  • Белок OCT1 состоит из 554 аминокислот и имеет молекулярную массу около 61 кДа.

Структура белка OCT1 включает:

Известны две транскрипционные изоформы гена SLC22A1, но только более длинный вариант кодирует функциональный транспортер (https://en.wikipedia.org/wiki/SLC22A1).


Экспрессия гена

SLC22A1 преимущественно экспрессируется в печени, где его уровень экспрессии в 50 раз выше, чем в других тканях.

Также он присутствует в:

  • Желчном пузыре (в 28,4 раза выше среднего уровня).
  • Плазме (в 18,3 раза выше среднего уровня).
  • Других органах, таких как почки и кишечник, в меньшей степени (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A1).
  • Экспрессия гена регулируется как генетическими, так и эпигенетическими факторами, включая гиперметилирование промотора, которое связано с пониженной экспрессией в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) (https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/gm298).


Фармакогенетическое значение

  • SLC22A1 является ключевым геном в фармакогенетике благодаря его роли в транспорте лекарств.

Полиморфизмы в этом гене могут существенно влиять на:

  • Фармакокинетику (поглощение, распределение и выведение лекарств).
  • Фармакодинамику (эффективность и токсичность препаратов).
  • Индивидуальную вариабельность ответа на терапию.

Примером является метформин:


Генетические полиморфизмы

  • В гене SLC22A1 идентифицировано более 1000 однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), из которых около 200 являются некодирующими.
  • Эти полиморфизмы варьируют по частоте в разных этнических группах.
  • Исследование 450 ДНК из корейской, китайской, японской, афроамериканской и европеоидной популяций показало, что распределение SNPs в SLC22A1 у корейцев схоже с другими азиатскими группами, но отличается от афроамериканцев и европеоидов (https://www.nature.com/articles/jhg201177).

Некоторые из них существенно влияют на функцию OCT1:

M420del (rs72552763):

  • Делеция трех нуклеотидов, связанная с уменьшением транспорта метформина.

R61C (rs12208357):

  • Замена аминокислоты, снижающая активность транспортера.

S14F (rs144322387), S189L (rs145993406), G220V (rs145993426), G401S (rs1206380993), G465R (rs34059508):

rs628031 и rs2282143:

  • Исследуются в связи с метаболическими ответами на метформин у пациентов с синдромом поликистозных яичников (PCOS) (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05680805).



Эпигенетическая регуляция

  • Экспрессия SLC22A1 регулируется эпигенетическими механизмами, такими как ДНК-метилирование.
  • В гепатоцеллюлярной карциноме наблюдается гиперметилирование промотора SLC22A1, что приводит к снижению экспрессии OCT1, что может быть преодолено с помощью деметилирующих агентов, таких как децитабин, что открывает новые терапевтические возможности (https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/gm298).


Связь с заболеваниями

1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК):

  • Пониженная экспрессия SLC22A1 в ГЦК связана с гиперметилированием промотора и коррелирует с повышенной экспрессией маркера пролиферации MIB1/Ki-67 (https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/gm298).

2. Диабет 2-го типа:

3. Холестаз:

  • Генетические факторы и состояния, такие как холестаз, влияют на экспрессию OCT1 в печени (https://www.nature.com/articles/tpj201578).
  • Лейкемия и другие раковые заболевания: OCT1 участвует в транспорте противоопухолевых препаратов, таких как иринотекан и паклитаксел, и его полиморфизмы могут влиять на чувствительность к этим препаратам (https://www.nature.com/articles/tpj201578).


Исследовательские материалы

Исследований, связанные с геном SLC22A1, и соответствующие источники:

1. Фармакогенетика и транспорт лекарств:

2. Эпигенетическая регуляция:

  • Исследование ДНК-метилирования в ГЦК и его влияния на экспрессию SLC22A1 (Schaeffeler et al., 2011) (https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/gm298).
  • Потенциальное применение деметилирующих агентов для восстановления экспрессии OCT1.

3. Этнические различия в полиморфизмах:

  • Скрининг 64 SNPs в SLC22A1 и других генах SLC в различных этнических группах (Cheong et al., 2011) (https://www.nature.com/articles/jhg201177).
  • Анализ гаплотипов и их связь с реакцией на лекарства.

4. Функциональные ассоциации:

  • Анализ 4135 функциональных ассоциаций SLC22A1 с биологическими сущностями в 8 категориях (Ma'ayan Laboratory, 2016) (https://maayanlab.cloud/Harmonizome/gene/SLC22A1).
  • Исследования взаимодействия SLC22A1 с другими генами и путями, такими как транспорт неорганических катионов/анионов и метаболизм лекарств (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A1).

5. Модели на животных:

6. Клинические исследования:


Ресурсы для дальнейшего изучения

1. Базы данных:

GeneCards:

NCBI Gene:

UniProt:

PharmGKB:

2. Инструменты для исследований:

CRISPR/Cas9:

TissueScan (OriGene):

HaploView:

3. Научные статьи:

Cheong, H. et al. (2011): 

Schaeffeler, E. et al. (2011): 

Nies, A.T. et al. (2009):


Заключение

Ген SLC22A1 - играет важную роль в транспорте органических катионов, включая лекарства и эндогенные соединения, и имеет значительное фармакогенетическое значение. Его полиморфизмы влияют на эффективность и безопасность терапии, особенно метформина, а эпигенетическая регуляция связана с патологиями, такими как ГЦК. Исследования SLC22A1 активно продолжаются, охватывая фармакогенетику, эпигенетику и этнические различия, что делает его ключевым объектом для персонализированной медицины.