+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC22A2

Ген SLC22A2

Ген SLC22A2 (Solute Carrier Family 22 Member 2) - Кодирует белок, известный как органический катионный транспортер 2 (OCT2).

Ген SLC22A2 принадлежит к семейству транспортеров растворенных веществ (SLC), которые играют ключевую роль в транспорте различных молекул через клеточные мембраны.

Основная функция OCT2 заключается в транспорте органических катионов, включая эндогенные соединения (например, нейротрансмиттеры) и экзогенные вещества (лекарства, токсины) через плазматическую мембрану.

Ген локализован на хромосоме 6q25.3-q26 у человека и состоит из 12 предполагаемых трансмембранных доменов, формирующих интегральный мембранный белок. (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A2)


Функции и физиологическая роль

1. Транспорт органических катионов:

  • OCT2 преимущественно экспрессируется в почках, где он локализован на базолатеральной мембране клеток проксимальных канальцев. (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0098299712001240)
  • OCT2 участвует в активной секреции катионных соединений в мочу, обеспечивая их выведение из организма.
  • Транспортирует такие лекарства, как метформин (противодиабетический препарат), цисплатин (химиотерапевтическое средство), ламивудин, циметидин, а также эндогенные соединения, включая моноаминовые нейротрансмиттеры (дофамин, серотонин, норэпинефрин). (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A2)
  • Транспорт осуществляется по электрохимическому градиенту, независимо от градиентов натрия или протонов. (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111922001111)

2. Роль в фармакокинетике:

3. Экспрессия:


Структура гена и белка

Геномная организация:

  • Ген SLC22A2 содержит несколько экзонов и интронов, кодирующих белок с 12 трансмембранными доменами. (https://www.nature.com/articles/s41598-022-21291-4)
  • Крупная внеклеточная петля между доменами 1 и 2 содержит сайты гликозилирования, а внутриклеточная петля между доменами 6 и 7 включает сайты фосфорилирования.

Промоторная область:

Полиморфизмы:


Полиморфизмы и их клиническое значение

1. c.808G>T (p.A270S):

  • Данный SNP является наиболее изученным и влияет на функцию OCT2.
  • Гомозиготы по низкоактивному варианту 270S имеют сниженный почечный клиренс метформина, что приводит к более высоким концентрациям препарата в плазме. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a2)
  • У китайских пациентов с диабетом 2 типа этот полиморфизм связан с повышенным уровнем лактата в плазме и риском гиперлактатемии при терапии метформином, особенно у женщин с генотипом TT. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20139901/)

2. Промоторные полиморфизмы:

  • В популяции кхоса (Юж先行ная Африка) идентифицировано шесть известных SNPs в промоторной области (например, rs60249401, rs113150889) и один новый SNP (A209T). (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111922001111)
  • Некоторые гаплотипы (7, 8, 9) значительно снижают уровень экспрессии гена, что может влиять на фармакокинетику катионных лекарств.

3. Этнические различия:

  • Частота аллелей SNPs варьирует между популяциями.
  • rs316019 имеет частоту аллеля >5% в некоторых популяциях, но его функциональное значение остается неясным из-за противоречивых данных. (https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/slc22a2)
  • Исследования в корейской, китайской, японской, афроамериканской и европейско-американской популяциях показали значительные различия в распределении SNPs, что важно для персонализированной медицины. (https://www.nature.com/articles/jhg201177)


Связанные заболевания и клинические аспекты

1. Фармакогеномика метформина:

  • Полиморфизмы SLC22A2 влияют на эффективность и безопасность метформина.
  • Варианты, снижающие активность OCT2, могут уменьшать почечный клиренс, увеличивая риск побочных эффектов, таких как лактат-ацидоз. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20139901/)
  • Ведутся клинические испытания (например, NCT00780715, NCT01681680) для изучения влияния генетических вариантов OCT2 на фармакокинетику метформина. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a2)

2. Токсичность цисплатина:

3. Психические расстройства:


Регуляция экспрессии

Эпигенетическая регуляция:

  • Метилирование промотора SLC22A2 в печени снижает его экспрессию по сравнению с почками. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a2)
  • В плаценте наблюдается отрицательная корреляция между метилированием гистона H3 (лизин 9) и уровнем мРНК SLC22A2.

Посттранскрипционная регуляция:

  • Включает сигнальные пути с участием протеинкиназы C (PKC), протеинкиназы A (PKA), фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и кальмодулина.
  • Эндоцитоз регулируется (через LAPTM4A) и экзоцитоз (через RS1).


Исследовательские материалы

1. Геномные и молекулярно-биологические исследования:

  • Исследование полиморфизмов в популяции кхоса (Южная Африка) выявило уникальные гаплотипы, влияющие на экспрессию SLC22A2. (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111922001111)
  • Молекулярное моделирование с использованием AlphaFold 2 показало влияние гаплотип]:

    Молекулярное моделирование с использованием AlphaFold 2 показало влияние гаплотипов на связывание метформина и других лекарств с OCT2. (https://www.nature.com/articles/s41598-022-21291-4)

2. Фармакогеномика:

  • Исследования SNPs в азиатских, африканских и европейских популяциях подчеркивают необходимость этнически-специфичных подходов к терапии. (https://www.nature.com/articles/jhg201177)
  • Работа над взаимодействием rs316019 с метформином и другими препаратами продолжается с использованием in silico анализа. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20139901/)

3. Клинические исследования:

4. Эпигенетика:


Ресурсы для дальнейшего изучения

Базы данных:

NCBI Gene:

GeneCards:

The Human Protein Atlas:

Научные статьи:

Инструменты:

GenScript:

VectorBuilder:


Заключение

Ген SLC22A2 - Кодирует ключевой транспортер OCT2, который играет важную роль в фармакокинетике лекарств и выведении эндогенных катионов.

Полиморфизмы в гене SLC22A2, такие как c.808G>T, влияют на эффективность и безопасность терапии, особенно метформином и цисплатином.

Эпигенетическая и посттранскрипционная регуляция определяют тканеспецифичную экспрессию гена.

Исследования продолжают раскрывать этнические различия и клиническое значение генетических вариантов, что важно для развития персонализированной медицины.

Для дальнейшего изучения рекомендуется использовать указанные ресурсы и следить за результатами текущих клинических испытаний.