Ген SLC22A2

Ген SLC22A2 (Solute Carrier Family 22 Member 2) - Кодирует белок, известный как органический катионный транспортер 2 (OCT2).

Ген SLC22A2 принадлежит к семейству транспортеров растворенных веществ (SLC).

Они играют ключевую роль в транспорте различных молекул через клеточные мембраны.

Основная функция OCT2 заключается в транспорте органических катионов, включая эндогенные соединения (например, нейротрансмиттеры) и экзогенные вещества (лекарства, токсины) через плазматическую мембрану.

Ген локализован на хромосоме 6q25.3-q26 у человека.

Он состоит из 12 предполагаемых трансмембранных доменов, формирующих интегральный мембранный белок. GeneCards

1. Функции и физиологическая роль

Транспорт органических катионов:

OCT2 преимущественно экспрессируется в почках.
Он локализован на базолатеральной мембране клеток проксимальных канальцев. ScienceDirect
OCT2 участвует в активной секреции катионных соединений в мочу.
Это обеспечивает их выведение из организма.
Транспортирует такие лекарства, как метформин, цисплатин, ламивудин, циметидин.
Также транспортирует эндогенные соединения, включая моноаминовые нейротрансмиттеры (дофамин, серотонин, норэпинефрин).
Транспорт осуществляется по электрохимическому градиенту, независимо от градиентов натрия или протонов. ScienceDirect

Роль в фармакокинетике:

OCT2 играет важную роль в распределении и выведении лекарств.
Полиморфизмы в SLC22A2 могут изменять фармакокинетические параметры, такие как клиренс и концентрация препаратов в плазме.
Это влияет на их эффективность и токсичность. ScienceDirect
Метформин активно секретируется почками через OCT2.
Снижение активности транспортера может привести к повышенным концентрациям препарата в плазме.

Экспрессия:

Основное место экспрессии - почки.
OCT2 также присутствует в тонком кишечнике, легких, плаценте, тимусе, мозге и внутреннем ухе.
Экспрессия регулируется эпигенетическими механизмами, такими как метилирование ДНК.
Низкая экспрессия OCT2 в печени связана с метилированием промотора гена.

2. Структура гена и белка

Геномная организация:

Ген SLC22A2 содержит несколько экзонов и интронов.
Кодирует белок с 12 трансмембранными доменами. Nature
Крупная внеклеточная петля между доменами 1 и 2 содержит сайты гликозилирования.
Внутриклеточная петля между доменами 6 и 7 включает сайты фосфорилирования.

Промоторная область:

Не содержит канонической TATA-бокса.
Включает CCAAT-бокс и E-бокс.
Они взаимодействуют с транскрипционными факторами, такими как USF1 (upstream stimulating factor 1).

Полиморфизмы:

В гене идентифицировано множество однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs).
Включает 8 редких и один частый несинонимичный SNP (например, c.808G>T, приводящий к замене p.A270S).

3. Полиморфизмы и их клиническое значение

c.808G>T (p.A270S):

Данный SNP является наиболее изученным.
Он влияет на функцию OCT2.
Гомозиготы по низкоактивному варианту 270S имеют сниженный почечный клиренс метформина.
Это приводит к более высоким концентрациям препарата в плазме. PubMed
У китайских пациентов с диабетом 2 типа этот полиморфизм связан с повышенным уровнем лактата в плазме.
Он также увеличивает риск гиперлактатемии при терапии метформином, особенно у женщин с генотипом TT.

Промоторные полиморфизмы:

В популяции кхоса (Южная Африка) идентифицировано шесть известных SNPs в промоторной области.
Например, rs60249401, rs113150889 и один новый SNP (A209T).
Некоторые гаплотипы (7, 8, 9) значительно снижают уровень экспрессии гена.
Это может влиять на фармакокинетику катионных лекарств.

Этнические различия:

Частота аллелей SNPs варьирует между популяциями.
rs316019 имеет частоту аллеля более 5% в некоторых популяциях.
Его функциональное значение остается неясным из-за противоречивых данных. ScienceDirect
Исследования в корейской, китайской, японской, афроамериканской и европейско-американской популяциях показали значительные различия в распределении SNPs.
Это важно для персонализированной медицины. Nature

4. Связанные заболевания и клинические аспекты

Фармакогеномика метформина:

Полиморфизмы SLC22A2 влияют на эффективность и безопасность метформина.
Варианты, снижающие активность OCT2, могут уменьшать почечный клиренс.
Это увеличивает риск побочных эффектов, таких как лактат-ацидоз.
Ведутся клинические испытания (например, NCT00780715, NCT01681680) для изучения влияния генетических вариантов OCT2 на фармакокинетику метформина.

Токсичность цисплатина:

OCT2 участвует в поглощении цисплатина клетками почек и внутреннего уха.
Это связано с нефро- и ототоксичностью.
Снижение активности OCT2 может уменьшить токсичность.
Исследования показывают, что совместное введение ингибиторов OCT2 может снижать побочные эффекты цисплатина.

Психические расстройства:

Сниженная активность OCT2 может приводить к нарушению клиренса нейротрансмиттеров (норэпинефрина, серотонина) в мозге.
Это потенциально влияет на настроение и поведение.

5. Регуляция экспрессии

Эпигенетическая регуляция:

Метилирование промотора SLC22A2 в печени снижает его экспрессию по сравнению с почками.
В плаценте наблюдается отрицательная корреляция между метилированием гистона H3 (лизин 9) и уровнем мРНК SLC22A2.

Посттранскрипционная регуляция:

Включает сигнальные пути с участием протеинкиназы C (PKC), протеинкиназы A (PKA), фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и кальмодулина.
Эндоцитоз регулируется через LAPTM4A.
Экзоцитоз регулируется через RS1.

6. Исследовательские материалы

Геномные и молекулярно-биологические исследования:

Исследование полиморфизмов в популяции кхоса (Южная Африка) выявило уникальные гаплотипы, влияющие на экспрессию SLC22A2.
Молекулярное моделирование с использованием AlphaFold 2 показало влияние гаплотипов на связывание метформина и других лекарств с OCT2.

Фармакогеномика:

Исследования SNPs в азиатских, африканских и европейских популяциях подчеркивают необходимость этнически-специфичных подходов к терапии.
Работа над взаимодействием rs316019 с метформином и другими препаратами продолжается с использованием in silico анализа.

Клинические исследования:

Клинические испытания (NCT00780715, NCT01681680, NCT01341795) изучают влияние генетических вариантов OCT2 на фармакокинетику и ответ на метформин.
Исследования токсичности цисплатина показывают потенциал ингибиторов OCT2 для снижения побочных эффектов.

Эпигенетика:

Исследования метилирования ДНК и модификаций гистонов в различных тканях помогают понять тканеспецифичную регуляцию SLC22A2.

7. Ресурсы для дальнейшего изучения

Базы данных:

NCBI Gene - Подробная информация о SLC22A2, включая последовательности и аннотации.

GeneCards - Информация о функциях, путях и экспрессии гена.

The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка OCT2.

Научные статьи:

Nies et al. (2010) о SNPs в SLC22A2.
Abrahams-October et al. (2022) о промоторных гаплотипах в популяции кхоса.
Chen et al. (2009) о функциональном значении rs316019.

Инструменты:

GenScript - Клоны cDNA ORF для SLC22A2.

VectorBuilder - CRISPR-векторы для нокаута или нокина SLC22A2.

Заключение

Ген SLC22A2 - Кодирует ключевой транспортер OCT2.

Он играет важную роль в фармакокинетике лекарств и выведении эндогенных катионов.

Полиморфизмы в гене SLC22A2, такие как c.808G>T, влияют на эффективность и безопасность терапии, особенно метформином и цисплатином.

Эпигенетическая и посттранскрипционная регуляция определяют тканеспецифичную экспрессию гена.

Исследования продолжают раскрывать этнические различия и клиническое значение генетических вариантов.

Это важно для развития персонализированной медицины.

Для дальнейшего изучения рекомендуется использовать указанные ресурсы и следить за результатами текущих клинических испытаний.