Ген SLC22A3

Ген SLC22A3 (Solute Carrier Family 22 Member 3) - Кодирует белок, относящийся к семейству переносчиков растворенных веществ (solute carrier family).

Ген SLC22A3 также известен как органический катионный транспортер 3 (OCT3) или экстранейрональный моноаминовый транспортер (EMT).

Ген SLC22A3 играет важную роль в транспорте различных органических катионов, включая нейротрансмиттеры, лекарства и токсины, через клеточные мембраны.

Локализация:

• Ген SLC22A3 расположен на хромосоме 6 человека в регионе 6q25.3-6q27. Он входит в кластер из трех генов катионных транспортеров (SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3), которые находятся в тесной физической близости. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Структура гена:

• SLC22A3 состоит из 11 экзонов и 10 интронов. Он кодирует белок длиной 551 аминокислота с молекулярной массой около 61 кДа. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Белковый продукт:

• Белок SLC22A3 представляет собой интегральный мембранный белок с 12 предполагаемыми α-спиральными трансмембранными доменами (TMD).
• Оба конца белка (NH2 и COOH) расположены на цитоплазматической стороне плазматической мембраны. Между TMD1 и TMD2 находится большой внеклеточный домен (106 аминокислот) с тремя потенциальными сайтами N-гликозилирования (позиции 72, 99 и 114). (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Функция:

• SLC22A3 - это полиспецифический транспортер органических катионов, который участвует в транспорте эндогенных молекул (например, нейротрансмиттеров: дофамина, норадреналина, эпинефрина, серотонина, гистамина) и экзогенных веществ (лекарств, токсинов). (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3)
• Ген SLC22A3 играет ключевую роль в выведении этих соединений через печень, почки, кишечник и другие органы.

1. Экспрессия гена

• SLC22A3 экспрессируется в различных тканях, что подчеркивает его системную роль в гомеостазе и фармакокинетике.

Основные ткани экспрессии:

• Плацента (особенно на базолатеральной мембране эпителия) (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)
• Печень (синусоидальная мембрана гепатоцитов) (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)
• Почки
• Легкие (люминальная мембрана бронхиального эпителия) (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)
• Сердце
• Скелетные мышцы
• Мозг (нейроны, глиальные клетки, эпителий сосудистого сплетения) (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

Другие ткани:

• Кишечник
• Мочевой пузырь
• Молочные железы
• Кожа
• Кровеносные сосуды
• Опухолевые клетки (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

Особенности экспрессии:

• В плаценте SLC22A3 высоко экспрессируется в первом триместре, но уровень экспрессии снижается к концу беременности. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933568/)
•  Экспрессия гена регулируется эпигенетическими механизмами, включая метилирование CpG-островков в промоторе, что может снижать экспрессию в некоторых раковых клетках (например, при раке простаты). (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

2. Функции и биологическая роль

SLC22A3 участвует в транспорте широкого спектра молекул, что делает его важным для:

1. Фармакокинетики:

• Транспортирует клинически значимые препараты, такие как метформин (противодиабетический препарат), оксиплатин (противоопухолевый препарат), ламвудин (противовирусный препарат) и нейротоксин 1-метил-4-фенилпиридиний (MPP+). (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3)
• Способствует выведению катионных лекарств и токсинов через почки и печень. (https://www.sinobiological.com/resource/slc22a3/cdna-clones)
• Может влиять на специфичность действия противоопухолевых препаратов, таких как оксиплатин. (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3)

2. Нейротрансмиссия:

• SLC22A3 участвует в системе uptake-2 (низкоаффинной, высокоемкостной), которая обеспечивает клиренс нейротрансмиттеров (дофамин, норадреналин, эпинефрин, серотонин, гистамин) в центральной нервной системе. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)
• Может играть роль в модуляции нейродегенеративных процессов за счет транспорта дофамина. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

3. Плацентарный транспорт:

• Регулирует материнско-фетальный транспорт катионных соединений, защищая плод от потенциально токсичных веществ. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

4. Метаболизм ксенобиотиков:

• Участвует в выведении токсинов из организма, что особенно важно для почек, которые подвержены риску опухолевого развития из-за высокой экспозиции ксенобиотиков. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

3. Эпигенетическая регуляция

Метилирование промотора:

Промотор SLC22A3 содержит крупный CpG-островок, который простирается в экзон 1. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Аномальное метилирование этого региона связано со снижением экспрессии гена, например, при раке простаты. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Импринтинг:

В плаценте мыши некодирующая РНК Air специфически подавляет экспрессию отцовского аллеля Slc22a3, взаимодействуя с промотором и гистоновой метилтрансферазой H3K9, что демонстрирует моноаллельную экспрессию (материнский аллель активен). (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3, https://panelapp.genomicsengland.co.uk/panels/227/gene/SLC22A3/)

Гистоновая модификация:

В плаценте описана роль серотонилового транспортера в регуляции транскриптома, связанного с развитием нервной системы, через модификацию гистонов. (https://www.informatics.jax.org/marker/MGI:1333817)

4. Связь с заболеваниями

• SLC22A3 ассоциирован с рядом патологий, включая онкологические, неврологические и сердечно-сосудистые заболевания.

Основные ассоциации:

1. Онкологические заболевания:

Рак толстой кишки:

Генетический вариант rs7758229 в SLC22A3 связан с повышенной восприимчивостью к колоректальному раку в японской популяции, но не в китайской. Вариант rs420038 G>A ассоциирован с пониженным риском колоректального рака и снижением экспрессии SLC22A3. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6590332/)

Рак простаты:

• Аномальное метилирование промотора SLC22A3 снижает экспрессию гена, что может способствовать прогрессии опухоли. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Рак поджелудочной железы:

• Высокая экспрессия SLC22A3 коррелирует с более длительной общей выживаемостью у пациентов, получавших нуклеозидные аналоги (например, гемцитабин).
• SLC22A3 может служить фармакогеномным биомаркером для прогнозирования эффективности химиотерапии. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

Рак почек:

• Экспрессия SLC22A3 влияет на резистентность почечных карцином к химиотерапии. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Гепатоцеллюлярная карцинома:

• SLC22A3 ассоциирован с развитием этого типа рака. (http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/GC_SLC22A3.html)

2. Неврологические расстройства:

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР):

• Генетические варианты SLC22A3 (например, Met370Ile и -106/107delAG) связаны с 40% снижением транспорта норадреналина и могут играть роль в патогенезе ОКР.
• Ген локализован в регионе 6q26-q27, который перекрывается с геномной областью, связанной с ОКР. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Нейродегенеративные заболевания:

• SLC22A3 может модулировать нейродегенерацию за счет транспорта дофамина, но механизмы требуют дальнейшего изучения. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

3. Сердечно-сосудистые заболевания:

• Кластер генов SLC22A3-LPAL2-LPA является локусом восприимчивости к ишемической болезни сердца. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

4. Зависимость от метамфетамина (MAP):

• Полиморфизмы SLC22A3 могут быть связаны с зависимостью от метамфетамина, так как ген транспортирует этот психостимулятор. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

5. Другие ассоциации:

• Сахарный диабет 1 типа и генетические заболевания (например, 3-метилглутациновая ацидурия с глухотой, энцефалопатией и синдромом, подобным Лея). (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3, https://rgd.mcw.edu/rgdweb/report/gene/main.html?id=13853364)
• Инфекции коксаки-вирусом и почечные новообразования (на основе ортологов). (https://rgd.mcw.edu/rgdweb/report/gene/main.html?id=13853364)

5. Полиморфизмы и мутации

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP):

rs7758229:

• Ассоциирован с риском колоректального рака в японской популяции. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

rs420038 G>A:

• Снижает риск колоректального рака и экспрессию SLC22A3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6590332/)

rs3088442:

• Увеличивает риск тяжелого орального мукозита у пациентов с множественной миеломой, получающих мелфалан. (https://www.researchgate.net/publication/314715588_SLC22A3_polymorphisms_do_not_modify_pancreatic_cancer_risk_but_may_influence_overall_patient_survival)

rs2504938, rs9364554, rs2457571:

• Ассоциированы с риском рака поджелудочной железы, хотя некоторые ассоциации не прошли коррекцию на множественное тестирование. (https://www.researchgate.net/publication/314715588_SLC22A3_polymorphisms_do_not_modify_pancreatic_cancer_risk_but_may_influence_overall_patient_survival)

Мутации:

• Мутации Met370Ile и -106/107delAG снижают транспорт норадреналина на 40% и связаны с ОКР. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)
• Наличие редких несинонимичных SNP в кодирующей области может влиять на функцию OCT3 и фармакокинетику катионных препаратов. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

Клиническое значение:

• Мутации, снижающие экспрессию или функцию SLC22A3, могут уменьшать выведение катионных лекарств через печень и материнско-фетальный барьер, а также снижать эффективность метформина. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)
• Ингибиторы OCT3 могут использоваться для подавления кардиотоксичности препаратов, являющихся субстратами SLC22A3. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)

6. Исследования и материалы

• SLC22A3 активно изучается в контексте фармакогеномики, онкологии, неврологии и эпигенетики.

Основные направления исследований:

1. Фармакогеномика:

• Исследования роли SLC22A3 в транспорте метформина, оксиплатина и других препаратов.
• Статья Ghaffari-Cherati et al (2016) изучает связь полиморфизмов SLC22A3 с ответом на метформин у пациентов с диабетом 2 типа. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933568/)
• Исследование Mohelnikova-Duchonova et al. (2017) показывает связь SNP rs2504938 с выживаемостью пациентов с раком поджелудочной железы. (https://www.researchgate.net/publication/314715588_SLC22A3_polymorphisms_do_not_modify_pancreatic_cancer_risk_but_may_influence_overall_patient_survival)

2. Онкология: 

• Геномные исследования ассоциаций (GWAS) выявили роль SLC22A3 в восприимчивости к колоректальному раку, раку простаты и ишемической болезни сердца. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a3)
• Работа Chen et al. (2013) демонстрирует, что метилирование промотора SLC22A3 снижает экспрессию гена при раке простаты. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

3. Неврология: 

• Исследования Lazar et al. (2008) связывают мутации SLC22A3 с ОКР, подчеркивая его роль в транспорте нейротрансмиттеров. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)
• Статья Schildkraut and Mooney (2004) описывает роль SLC22A3 в системе uptake-2 для клиренса нейротрансмиттеров. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

4. Эпигенетика:

• Nagano et al. (2008) изучили роль некодирующей РНК Air в импринтинге Slc22a3 у мышей. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)
• Chan et al. (2024) исследовали влияние серотонилового транспортера на гистоновую модификацию и экспрессию Slc22a3 в плаценте. (https://www.informatics.jax.org/marker/MGI:1333817)

5. Модели и инструменты:

• Использование CRISPR/Cas9 для создания нокаутных моделей SLC22A3 (например, мышиные линии от Cyagen или CRISPR-продукты от Synthego). (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3)
• Антитела против SLC22A3 (например, от Creative Biolabs) для изучения экспрессии белка. (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3)

7. Перспективы исследований

Фармакогеномика:

• Дальнейшее изучение роли SLC22A3 в индивидуализированной медицине, особенно для оптимизации терапии метформином, оксиплатином и другими препаратами.

Онкология:

• Исследование SLC22A3 как биомаркера для прогнозирования ответа на химиотерапию и выживаемости при раке поджелудочной железы и других опухолях.

Неврология:

• Углубленное изучение роли SLC 22A3 в нейродегенеративных заболеваниях и психических расстройствах, таких как ОКР.

Эпигенетика:

• Исследование механизмов импринтинга и эпигенетической регуляции SLC22A3 в различных тканях и патологических состояниях.

8. Полезные ресурсы

Для дальнейшего изучения SLC22A3 и связанных исследований:

Базы данных:

NCBI Gene:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6581

GeneCards:

• https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3

The Human Protein Atlas:

• https://www.proteinatlas.org/ENSG00000146477-SLC22A3

Rat Genome Database:

• https://rgd.mcw.edu/rgdweb/report/gene/main.html?id=620640

Научные статьи:

Verhaagh et al. (1999):

• Клонирование SLC22A3 у мышей и человека. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9933568/)

Chen et al. (2013):

• Эпигенетическая регуляция SLC22A3 при раке простаты. (https://atlasgeneticsoncology.org/gene/51061/slc22a3)

Mohelnikova-Duchonova et al. (2017):

• Полиморфизмы SLC22A3 и рак поджелудочной железы. (https://www.researchgate.net/publication/314715588_SLC22A3_polymorphisms_do_not_modify_pancreatic_cancer_risk_but_may_influence_overall_patient_survival)

Инструменты:

• CRISPR-продукты для SLC22A3 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3).
• Антитела и реагенты для изучения SLC22A3 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A3).

Заключение

Ген SLC22A3 - Кодирует важный транспортер органических катионов, который играет ключевую роль в фармакокинетике, нейротрансмиссии и выведении токсинов.

Экспрессия гена SLC22A3 в различных тканях, включая плаценту, печень, почки и мозг, подчеркивает его системную значимость.

Полиморфизмы и мутации SLC22A3 связаны с онкологическими, неврологическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с фармакологическими ответами на препараты.

Эпигенетическая регуляция, включая метилирование и импринтинг, добавляет дополнительный уровень сложности к его функциям.

Активные исследования SLC22A3 в области фармакогеномики, онкологии и неврологии открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов и биомаркеров.