+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC22A3

Ген SLC22A3

Ген SLC22A3

Ген SLC22A3 (Solute Carrier Family 22 Member 3) - Кодирует белок, относящийся к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC).

Ген SLC22A3 также известен как органический катионный транспортер 3 (OCT3) или экстранейрональный моноаминовый транспортер (EMT).

Ген SLC22A3 играет важную роль в транспорте различных органических катионов, включая нейротрансмиттеры, лекарства и токсины, через клеточные мембраны.

Локализация:

  • Ген SLC22A3 расположен на хромосоме 6 человека в регионе 6q25.3-6q27. Он входит в кластер из трех генов катионных транспортеров (SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3), которые находятся в тесной физической близости. AtlasGenetics

Структура гена:

  • SLC22A3 состоит из 11 экзонов и 10 интронов. Он кодирует белок длиной 551 аминокислоты с молекулярной массой около 61 кДа. AtlasGenetics

Белковый продукт:

  • Белок SLC22A3 представляет собой интегральный мембранный белок с 12 предполагаемыми α-спиральными трансмембранными доменами (TMD).
  • Оба конца белка (NH2 и COOH) расположены на цитоплазматической стороне плазматической мембраны. Между TMD1 и TMD2 находится большой внеклеточный домен (106 аминокислот) с тремя потенциальными сайтами N-гликозилирования (позиции 72, 99 и 114). AtlasGenetics

Функция:

  • SLC22A3 - это полиспецифический транспортер органических катионов, который участвует в транспорте эндогенных молекул (например, нейротрансмиттеров: дофамина, норадреналина, эпинефрина, серотонина, гистамина) и экзогенных веществ (лекарств, токсинов). GeneCards
  • Ген SLC22A3 играет ключевую роль в выведении этих соединений через печень, почки, кишечник и другие органы.


Экспрессия гена

SLC22A3 экспрессируется в различных тканях, что подчеркивает его системную роль в гомеостазе и фармакокинетике.

Основные ткани экспрессии:

  • Плацента (особенно на базолатеральной мембране эпителия). ScienceDirect
  • Печень (синусоидальная мембрана гепатоцитов). ScienceDirect
  • Почки.
  • Легкие (люминальная мембрана бронхиального эпителия). ScienceDirect
  • Сердце.
  • Скелетные мышцы.
  • Мозг (нейроны, глиальные клетки, эпителий сосудистого сплетения). ScienceDirect

Другие ткани:

  • Кишечник.
  • Мочевой пузырь.
  • Молочные железы.
  • Кожа.
  • Кровеносные сосуды.
  • Опухолевые клетки. ScienceDirect

Особенности экспрессии:

  • В плаценте SLC22A3 высоко экспрессируется в первом триместре, но уровень экспрессии снижается к концу беременности. PubMed
  • Экспрессия гена регулируется эпигенетическими механизмами, включая метилирование CpG-островков в промоторе, что может снижать экспрессию в некоторых раковых клетках (например, при раке простаты). AtlasGenetics


Функции и биологическая роль

SLC22A3 участвует в транспорте широкого спектра молекул, что делает его важным для:

Фармакокинетика:

  • Транспортирует клинически значимые препараты, такие как метформин (противодиабетический препарат), оксиплатин (противоопухолевый препарат), ламвудин (противовирусный препарат) и нейротоксин 1-метил-4-фенилпиридиний (MPP+). GeneCards
  • Способствует выведению катионных лекарств и токсинов через почки и печень. SinoBiological
  • Может влиять на специфичность действия противоопухолевых препаратов, таких как оксиплатин. GeneCards

Нейротрансмиссия:

  • SLC22A3 участвует в системе uptake-2 (низкоаффинной, высокоемкостной), которая обеспечивает клиренс нейротрансмиттеров (дофамин, норадреналин, эпинефрин, серотонин, гистамин) в центральной нервной системе. AtlasGenetics
  • Может играть роль в модуляции нейродегенеративных процессов за счет транспорта дофамина. ScienceDirect

Плацентарный транспорт:

  • Регулирует материнско-фетальный транспорт катионных соединений, защищая плод от потенциально токсичных веществ. ScienceDirect

Метаболизм ксенобиотиков:

  • Участвует в выведении токсинов из организма, что особенно важно для почек, которые подвержены риску опухолевого развития из-за высокой экспозиции ксенобиотиков. AtlasGenetics


Эпигенетическая регуляция

Метилирование промотора:

Промотор SLC22A3 содержит крупный CpG-островок, который простирается в экзон 1. AtlasGenetics

Аномальное метилирование этого региона связано со снижением экспрессии гена, например, при раке простаты. AtlasGenetics

Импринтинг:

В плаценте мыши некодирующая РНК Air специфически подавляет экспрессию отцовского аллеля Slc22a3, взаимодействуя с промотором и гистоновой метилтрансферазой H3K9, что демонстрирует моноаллельную экспрессию (материнский аллель активен). AtlasGenetics GenomicsEngland

Гистоновая модификация:

В плаценте описана роль серотонилового транспортера в регуляции транскриптома, связанного с развитием нервной системы, через модификацию гистонов. JAX


Связь с заболеваниями

SLC22A3 ассоциирован с рядом патологий, включая онкологические, неврологические и сердечно-сосудистые заболевания.

Онкологические заболевания:

Рак толстой кишки:

Генетический вариант rs7758229 в SLC22A3 связан с повышенной восприимчивостью к колоректальному раку в японской популяции, но не в китайской. Вариант rs420038 G>A ассоциирован с пониженным риском колоректального рака и снижением экспрессии SLC22A3. AtlasGenetics NCBI

Рак простаты:

  • Аномальное метилирование промотора SLC22A3 снижает экспрессию гена, что может способствовать прогрессии опухоли. AtlasGenetics

Рак поджелудочной железы:

  • Высокая экспрессия SLC22A3 коррелирует с более длительной общей выживаемостью у пациентов, получавших нуклеозидные аналоги (например, гемцитабин).
  • SLC22A3 может служить фармакогеномным биомаркером для прогнозирования эффективности химиотерапии. ScienceDirect

Рак почек:

  • Экспрессия SLC22A3 влияет на резистентность почечных карцином к химиотерапии. AtlasGenetics

Гепатоцеллюлярная карцинома:

  • SLC22A3 ассоциирован с развитием этого типа рака. AtlasGenetics

Неврологические расстройства:

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР):

  • Генетические варианты SLC22A3 (например, Met370Ile и -106/107delAG) связаны с 40% снижением транспорта норадреналина и могут играть роль в патогенезе ОКР.
  • Ген локализован в регионе 6q26-q27, который перекрывается с геномной областью, связанной с ОКР. AtlasGenetics

Нейродегенеративные заболевания:

  • SLC22A3 может модулировать нейродегенерацию за счет транспорта дофамина, но механизмы требуют дальнейшего изучения. ScienceDirect

Сердечно-сосудистые заболевания:

  • Кластер генов SLC22A3-LPAL2-LPA является локусом восприимчивости к ишемической болезни сердца. AtlasGenetics

Зависимость от метамфетамина (MAP):

  • Полиморфизмы SLC22A3 могут быть связаны с зависимостью от метамфетамина, так как ген транспортирует этот психостимулятор. AtlasGenetics

Другие ассоциации:

  • Сахарный диабет 1 типа и генетические заболевания (например, 3-метилглутациновая ацидурия с глухотой, энцефалопатией и синдромом, подобным Лея). GeneCards RGD
  • Инфекции коксаки-вирусом и почечные новообразования (на основе ортологов). RGD


Полиморфизмы и мутации

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP):

rs7758229:

  • Ассоциирован с риском колоректального рака в японской популяции. AtlasGenetics

rs420038 G>A:

  • Снижает риск колоректального рака и экспрессию SLC22A3. NCBI

rs3088442:

  • Увеличивает риск тяжелого орального мукозита у пациентов с множественной миеломой, получающих мелфалан. ResearchGate

rs2504938, rs9364554, rs2457571:

  • Ассоциированы с риском рака поджелудочной железы, хотя некоторые ассоциации не прошли коррекцию на множественное тестирование. ResearchGate

Мутации:

  • Мутации Met370Ile и -106/107delAG снижают транспорт норадреналина на 40% и связаны с ОКР. AtlasGenetics
  • Наличие редких несинонимичных SNP в кодирующей области может влиять на функцию OCT3 и фармакокинетику катионных препаратов. ScienceDirect

Клиническое значение:

  • Мутации, снижающие экспрессию или функцию SLC22A3, могут уменьшать выведение катионных лекарств через печень и материнско-фетальный барьер, а также снижать эффективность метформина. ScienceDirect
  • Ингибиторы OCT3 могут использоваться для подавления кардиотоксичности препаратов, являющихся субстратами SLC22A3. ScienceDirect


Исследования и материалы

SLC22A3 активно изучается в контексте фармакогеномики, онкологии, неврологии и эпигенетики.

Фармакогеномика:

  • Исследования роли SLC22A3 в транспорте метформина, оксиплатина и других препаратов.
  • Статья Ghaffari-Cherati et al (2016) изучает связь полиморфизмов SLC22A3 с ответом на метформин у пациентов с диабетом 2 типа. PubMed
  • Исследование Mohelnikova-Duchonova et al. (2017) показывает связь SNP rs2504938 с выживаемостью пациентов с раком поджелудочной железы. ResearchGate

Онкология:

  • Геномные исследования ассоциаций (GWAS) выявили роль SLC22A3 в восприимчивости к колоректальному раку, раку простаты и ишемической болезни сердца. ScienceDirect
  • Работа Chen et al. (2013) демонстрирует, что метилирование промотора SLC22A3 снижает экспрессию гена при раке простаты. AtlasGenetics

Неврология:

  • Исследования Lazar et al. (2008) связывают мутации SLC22A3 с ОКР, подчеркивая его роль в транспорте нейротрансмиттеров. AtlasGenetics
  • Статья Schildkraut and Mooney (2004) описывает роль SLC22A3 в системе uptake-2 для клиренса нейротрансмиттеров. AtlasGenetics

Эпигенетика:

  • Nagano et al. (2008) изучили роль некодирующей РНК Air в импринтинге Slc22a3 у мышей. AtlasGenetics
  • Chan et al. (2024) исследовали влияние серотонилового транспортера на гистоновую модификацию и экспрессию Slc22a3 в плаценте. JAX

Модели и инструменты:

  • Использование CRISPR/Cas9 для создания нокаутных моделей SLC22A3 (например, мышиные линии от Cyagen или CRISPR-продукты от Synthego). GeneCards
  • Антитела против SLC22A3 (например, от Creative Biolabs) для изучения экспрессии белка. GeneCards


Перспективы исследований

Фармакогеномика:

  • Дальнейшее изучение роли SLC22A3 в индивидуализированной медицине, особенно для оптимизации терапии метформином, оксиплатином и другими препаратами.

Онкология:

  • Исследование SLC22A3 как биомаркера для прогнозирования ответа на химиотерапию и выживаемости при раке поджелудочной железы и других опухолях.

Неврология:

  • Углубленное изучение роли SLC22A3 в нейродегенеративных заболеваниях и психических расстройствах, таких как ОКР.

Эпигенетика:

  • Исследование механизмов импринтинга и эпигенетической регуляции SLC22A3 в различных тканях и патологических состояниях.


Полезные ресурсы

Базы данных:

Научные статьи:

  • Verhaagh et al. (1999): Клонирование SLC22A3 у мышей и человека. PubMed
  • Chen et al. (2013): Эпигенетическая регуляция SLC22A3 при раке простаты. AtlasGenetics
  • Mohelnikova-Duchonova et al. (2017): Полиморфизмы SLC22A3 и рак поджелудочной железы. ResearchGate

Инструменты:

  • CRISPR-продукты для SLC22A3. GeneCards
  • Антитела и реагенты для изучения SLC22A3. GeneCards


Заключение

Ген SLC22A3 - Кодирует важный транспортер органических катионов, который играет ключевую роль в фармакокинетике, нейротрансмиссии и выведении токсинов.

Экспрессия гена SLC22A3 в различных тканях, включая плаценту, печень, почки и мозг, подчеркивает его системную значимость.

Полиморфизмы и мутации SLC22A3 связаны с онкологическими, неврологическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с фармакологическими ответами на препараты.

Эпигенетическая регуляция, включая метилирование и импринтинг, добавляет дополнительный уровень сложности к его функциям.

Активные исследования SLC22A3 в области фармакогеномики, онкологии и неврологии открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов и биомаркеров.