Ген SLC22A4

Ген SLC22A4 (Solute Carrier Family 22 Member 4) - Кодирует белок OCTN1 (Organic Cation Transporter 1), который относится к семейству транспортеров растворенных веществ.

Ген SLC22A4 играет важную роль в транспорте различных органических катионов, включая физиологически значимые соединения, такие как эрготионеин, карнитин и тетраэтиламмоний (TEA), через клеточные мембраны.

Локализация:

• Ген SLC22A4 расположен на хромосоме 5 человека в регионе 5q31.1. (https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SLC22A4)
• Геномные координаты - примерно 132,294,384–132,344,199 пар оснований (GRCh38.p13)

Структура:

• Ген состоит из 11 экзонов и кодирует белок, содержащий 551 аминокислоту.

Белковый продукт:

• OCTN1 - интегральный мембранный белок с 11 предполагаемыми трансмембранными доменами и мотивом связывания нуклеотидов. Транспорт, осуществляемый этим белком, частично зависит от АТФ. (https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SLC22A4)

Функция:

• OCTN1 - полисубстратный транспортер, обеспечивающий:
• Бидирекциональный, pH-зависимый транспорт органических катионов (например, тетраэтиламмония, пириламина, хинидина). (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881261/)
• Транспорт эрготионеина - антиоксиданта, важного для защиты клеток от окислительного стресса. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a4)
• Транспорт карнитина (в меньшей степени, чем родственный белок OCTN2). (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A4)
• Участие в регуляции транспорта катионов через барьер кровь-тестикулы. (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A4)

1. Физиологическая роль

• Ген регулируется транскрипционными факторами, такими как RUNX1, Sp1, TNF-α и NFκB, что указывает на его вовлеченность в воспалительные и иммунные процессы. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a4)

SLC22A4/OCTN1 экспрессируется в различных тканях, включая:

Почки:

• Участвует в реабсорбции эрготионеина и секреции органических катионов в проксимальных канальцах. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a4)

Тонкий кишечник:

• Обеспечивает всасывание эрготионеина. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a4)

Нервная система:

• Потенциально способствует дифференцировке нейронов через транспорт эрготионеина. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881261/)

Гемопоэтические клетки:

• Необходим для эритропоэза благодаря транспорту эрготионеина. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a4)

2. Связанные заболевания

Мутации и полиморфизмы в SLC22A4 ассоциированы с несколькими патологиями:

1. Ревматоидный артрит (РА):

• Функциональный полиморфизм в интроне 1 (rs3792876) связан с РА в японской популяции за счет изменения связывания транскрипционного фактора RUNX1. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15751072/)
• В британской популяции связь с РА не подтверждена, что указывает на этническую специфику. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15751072/)

2. Болезнь Крона:

• Полиморфизмы в SLC22A4 и соседнем гене SLC22A5 (OCTN2) формируют гаплотип, ассоциированный с болезнью Крона в регионе 5q31 (IBD5). (https://www.wikigenes.org/e/gene/e/6583.html)
• Миссенс-вариант в SLC22A4 связан с восприимчивостью к воспалительным заболеваниям кишечника. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/)

3. Несиндромная сенсоневральная тугоухость (ARSNHL):

• Миссенс-вариант p.C113Y (rs768484124) в SLC22A4 идентифицирован как причина ARSNHL в семьях из Северо-Западной Африки (Марокко и Тунис). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7902881/)
• Мутация нарушает стабильность и локализацию белка в апикальной плазматической мембране. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7902881/)
• Вариант демонстрирует неполную пенетрантность, так как присутствует у некоторых здоровых носителей. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7902881/)

4. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ):

• Эпигенетическое подавление SLC22A4 через метилирование ДНК связано с резистентностью к цитарабину - ключевому препарату при лечении ОМЛ. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/)

5. Другие ассоциации:

• Полиморфизмы SLC22A4 исследовались в контексте хронической обструктивной болезни легких, метаболической дисфункции печени и инфекций, вызванных вирусом Коксаки (у ортологов). (https://rgd.mcw.edu/rgdweb/report/gene/main.html?id=621149)

3. Исследовательские материалы

• SLC22A4 активно изучается в различных областях, включая фармакогенетику, генетику сложных заболеваний и молекулярную биологию.

Ключевые направления исследований и ссылки на материалы:

3.1. Генетические исследования:

Ассоциация с воспалительными заболеваниями:

• Исследование 2003 года (Tokuhiro et al.) выявило связь SLC22A4 с РА в японской популяции, подчеркивая роль RUNX1 в регуляции экспрессии гена. (https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/slc22a4)
• Мета-анализ 2015 года (Lee et al.) подтвердил связь полиморфизмов SLC22A4 и RUNX1 с РА, но с вариабельностью по популяциям. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881261/)
• Исследования региона IBD5 (5q31) показали связь гаплотипов SLC22A4/SLC22A5 с болезнью Крона и язвенным колитом. (https://www.wikigenes.org/e/gene/e/6583.html)

Тугоухость:

• Ben Said et al. (2016) и последующие работы (2021) идентифицировали мутацию p.C113Y как причину ARSNHL в североафриканских популяциях, подтверждая эффект основателя. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7902881/)

Этническая вариабельность:

• Исследование 2010 года в Сингапуре выявило 24 генетических варианта SLC22A4 в китайской и индийской популяциях, включая 14 новых. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19881261/)
• Некоторые варианты (Arg63His, Arg83Pro, Met344Lys, Ile500Asn) предположительно влияют на функцию белка.

3.2. Фармакогенетика:

Транспорт лекарств:

• OCTN1 транспортирует нуклеозидные аналоги, такие как цитарабин, что делает SLC22A4 мишенью для исследований резистентности к химиотерапии. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/)
• Исследование Drenberg et al. (2017) показало, что OCTN1 является высокоаффинным транспортером нуклеозидных аналогов. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/)

Эрготионеин и нейропсихиатрические расстройства:

• Nakamichi et al. (2019) предположили, что активация транспорта эрготионеина через OCTN1 может способствовать лечению нейропсихиатрических расстройств за счет стимуляции нейрональной дифференцировки. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/)

3.3. Эпигенетика:

Метилирование ДНК:

• Buelow et al. (2021) показали, что гиперметилирование промотора SLC22A4 снижает экспрессию гена, вызывая резистентность к цитарабину в клетках ОМЛ. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/)

3.4. Модельные организмы:

Мыши:

• Нокаутные мыши по гену Slc22a4 демонстрируют полную потерю эрготионеина, снижение его всасывания и повышенную экскрецию, а также восприимчивость к воспалению тонкого кишечника после ишемии/реперфузии. (https://www.informatics.jax.org/marker/MGI:1353479)
• Данные доступны через Mouse Genome Informatics (MGI) и International Mouse Phenotyping Consortium. (https://www.informatics.jax.org/marker/MGI:1353479, https://www.mousephenotype.org/data/genes/MGI:1353479)

Рыбы данио:

• Ортолог slc22a4 у рыб данио участвует в детоксикации ртути, метаболизме селена и ответе на метилртуть. (https://zfin.org/ZDB-GENE-040426-1517)

3.5. Биоинформатические ресурсы:

Базы данных:

GeneCards:

• https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A4

NIH Genetic Testing Registry (GTR):

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/6583/

GTEx Portal:

• https://www.gtexportal.org/home/gene/SLC22A4

The Human Protein Atlas:

• https://www.proteinatlas.org/ENSG00000197208-SLC22A4

Инструменты для исследований:

• CRISPR/Cas9-клоны и векторы для нокаута/нокина SLC22A4 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A4).
• Антитела и сервисы для вестерн-блоттинга и иммуногистохимии (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SLC22A4).

4. Основные выводы и перспективы

Роль в патологиях:

• SLC22A4 связан с аутоиммунными (РА, болезнь Крона), онкологическими (ОМЛ) и сенсорными (тугоухость) заболеваниями, что делает его важной мишенью для исследований.

Этническая вариабельность:

• Ассоциации с заболеваниями варьируют по популяциям, требуя дальнейших исследований в разных этнических группах.

Фармакогенетика:

• Роль OCTN1 в транспорте лекарств подчеркивает его значение для персонализированной медицины, особенно в лечении ОМЛ и нейропсихиатрических расстройств.

Эпигенетика:

• Метилирование SLC22A4 открывает новые возможности для таргетной терапии резистентности к химиотерапии.

5. Рекомендации по дальнейшему изучению

Первичные источники:

• PubMed (поиск по ключевым словам: SLC22A4, OCTN1, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, hearing loss).

Статьи:

• Tokuhiro et al. (2003), Ben Said et al. (2016), Buelow et al. (2021).

Базы данных:

• GeneCards (www.genecards.org), GTEx Portal (www.gtexportal.org), The Human Protein Atlas (www.proteinatlas.org).

Модельные организмы:

• Данные по нокаутным мышам (MGI: www.informatics.jax.org) и рыбам данио (ZFIN: zfin.org).

Фармакогенетические исследования:

• Исследуйте роль SLC22A4 в транспорте лекарств через ресурсы PharmGKB и клинические испытания (clinicaltrials.gov).