Ген SLC22A4

Ген SLC22A4 (Solute Carrier Family 22 Member 4) - Кодирует белок OCTN1 (Organic Cation Transporter 1).

Он относится к семейству транспортеров растворенных веществ.

Ген SLC22A4 играет важную роль в транспорте различных органических катионов.

К ним относятся физиологически значимые соединения, такие как эрготионеин, карнитин и тетраэтиламмоний (TEA), через клеточные мембраны.

Локализация:

Ген SLC22A4 расположен на хромосоме 5 человека в регионе 5q31.1. GHR
Геномные координаты - примерно 132,294,384-132,344,199 пар оснований (GRCh38.p13).

Структура:

Ген состоит из 11 экзонов.
Кодирует белок, содержащий 551 аминокислоту.

Белковый продукт:

OCTN1 - интегральный мембранный белок с 11 предполагаемыми трансмембранными доменами.
Имеет мотив связывания нуклеотидов.
Транспорт, осуществляемый этим белком, частично зависит от АТФ.

Функция:

OCTN1 - полисубстратный транспортер.
Обеспечивает бидирекциональный, pH-зависимый транспорт органических катионов (например, тетраэтиламмония, пириламина, хинидина). PubMed
Транспортирует эрготионеин - антиоксидант, важный для защиты клеток от окислительного стресса. ScienceDirect
Транспортирует карнитин (в меньшей степени, чем родственный белок OCTN2). GeneCards
Участвует в регуляции транспорта катионов через барьер кровь-тестикулы.

1. Физиологическая роль

Ген регулируется транскрипционными факторами, такими как RUNX1, Sp1, TNF-α и NFκB.
Это указывает на его вовлеченность в воспалительные и иммунные процессы.

Экспрессия:

Почки:

Участвует в реабсорбции эрготионеина.
Обеспечивает секрецию органических катионов в проксимальных канальцах.

Тонкий кишечник:

Обеспечивает всасывание эрготионеина.

Нервная система:

Потенциально способствует дифференцировке нейронов через транспорт эрготионеина.

Гемопоэтические клетки:

Необходим для эритропоэза благодаря транспорту эрготионеина.

2. Связанные заболевания

Ревматоидный артрит (РА):

Функциональный полиморфизм в интроне 1 (rs3792876) связан с РА в японской популяции.
Связь обусловлена изменением связывания транскрипционного фактора RUNX1. PubMed
В британской популяции связь с РА не подтверждена.
Это указывает на этническую специфику.

Болезнь Крона:

Полиморфизмы в SLC22A4 и соседнем гене SLC22A5 (OCTN2) формируют гаплотип.
Гаплотип ассоциирован с болезнью Крона в регионе 5q31 (IBD5). WikiGenes
Миссенс-вариант в SLC22A4 связан с восприимчивостью к воспалительным заболеваниям кишечника. NCBI GTR

Несиндромная сенсоневральная тугоухость (ARSNHL):

Миссенс-вариант p.C113Y (rs768484124) в SLC22A4 идентифицирован как причина ARSNHL.
Вариант обнаружен в семьях из Северо-Западной Африки (Марокко и Тунис). PMC
Мутация нарушает стабильность и локализацию белка в апикальной плазматической мембране.
Вариант демонстрирует неполную пенетрантность.
Он присутствует у некоторых здоровых носителей.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ):

Эпигенетическое подавление SLC22A4 через метилирование ДНК связано с резистентностью к цитарабину.
Цитарабин - ключевой препарат при лечении ОМЛ.

Другие ассоциации:

Полиморфизмы SLC22A4 исследовались в контексте хронической обструктивной болезни легких.
Изучались в связи с метаболической дисфункцией печени.
Анализировались в контексте инфекций, вызванных вирусом Коксаки (у ортологов). RGD

3. Исследовательские материалы

Ключевые направления исследований:

Ассоциация с воспалительными заболеваниями:

Исследование 2003 года (Tokuhiro et al.) выявило связь SLC22A4 с РА в японской популяции.
Работа подчеркивает роль RUNX1 в регуляции экспрессии гена.
Мета-анализ 2015 года (Lee et al.) подтвердил связь полиморфизмов SLC22A4 и RUNX1 с РА.
Связь варьирует по популяциям.
Исследования региона IBD5 (5q31) показали связь гаплотипов SLC22A4/SLC22A5 с болезнью Крона и язвенным колитом.

Тугоухость:

Ben Said et al. (2016) и последующие работы (2021) идентифицировали мутацию p.C113Y.
Мутация является причиной ARSNHL в североафриканских популяциях.
Подтвержден эффект основателя.

Этническая вариабельность:

Исследование 2010 года в Сингапуре выявило 24 генетических варианта SLC22A4.
Варианты обнаружены в китайской и индийской популяциях.
Включают 14 новых вариантов.
Некоторые варианты (Arg63His, Arg83Pro, Met344Lys, Ile500Asn) предположительно влияют на функцию белка.

Фармакогенетика:

OCTN1 транспортирует нуклеозидные аналоги, такие как цитарабин.
Это делает SLC22A4 мишенью для исследований резистентности к химиотерапии.
Исследование Drenberg et al. (2017) показало, что OCTN1 является высокоаффинным транспортером нуклеозидных аналогов.
Nakamichi et al. (2019) предположили, что активация транспорта эрготионеина через OCTN1 может способствовать лечению нейропсихиатрических расстройств.
Эффект достигается за счет стимуляции нейрональной дифференцировки.

Эпигенетика:

Buelow et al. (2021) показали, что гиперметилирование промотора SLC22A4 снижает экспрессию гена.
Это вызывает резистентность к цитарабину в клетках ОМЛ.

Модельные организмы:

Мыши:

Нокаутные мыши по гену Slc22a4 демонстрируют полную потерю эрготионеина.
Наблюдается снижение его всасывания и повышенная экскреция.
Отмечается восприимчивость к воспалению тонкого кишечника после ишемии/реперфузии. MGI
Данные доступны через Mouse Genome Informatics (MGI) и International Mouse Phenotyping Consortium. Mouse Phenotype

Рыбы данио:

Ортолог slc22a4 у рыб данио участвует в детоксикации ртути.
Участвует в метаболизме селена и ответе на метилртуть. ZFIN

Биоинформатические ресурсы:

GeneCards:

Информация о функциях, путях и экспрессии гена.

NIH Genetic Testing Registry:

Данные о генетических тестах и вариантах SLC22A4. NCBI GTR

GTEx Portal:

Данные об экспрессии гена в различных тканях. GTEx

The Human Protein Atlas:

Данные об экспрессии белка OCTN1. Protein Atlas

4. Основные выводы и перспективы

Роль в патологиях:

SLC22A4 связан с аутоиммунными заболеваниями (РА, болезнь Крона).
Связан с онкологическими заболеваниями (ОМЛ).
Ассоциирован с сенсорными заболеваниями (тугоухость).
Это делает его важной мишенью для исследований.

Этническая вариабельность:

Ассоциации с заболеваниями варьируют по популяциям.
Это требует дальнейших исследований в разных этнических группах.

Фармакогенетика:

Роль OCTN1 в транспорте лекарств подчеркивает его значение для персонализированной медицины.
Особенно в лечении ОМЛ и нейропсихиатрических расстройств.

Эпигенетика:

Метилирование SLC22A4 открывает новые возможности для таргетной терапии.
Особенно для преодоления резистентности к химиотерапии.

5. Рекомендации по дальнейшему изучению

Первичные источники:

PubMed (поиск по ключевым словам: SLC22A4, OCTN1, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, hearing loss).

Статьи:

Tokuhiro et al. (2003).
Ben Said et al. (2016).
Buelow et al. (2021).

Базы данных:

Модельные организмы:

Данные по нокаутным мышам (MGI) - MGI
Данные по рыбам данио (ZFIN) - ZFIN

Фармакогенетические исследования:

Исследуйте роль SLC22A4 в транспорте лекарств через ресурсы PharmGKB и клинические испытания. ClinicalTrials

Заключение

Ген SLC22A4 - Кодирующий транспортер OCTN1, играет ключевую роль в транспорте органических катионов.

К ним относятся эрготионеин и карнитин.

Ген влияет на защиту клеток от окислительного стресса и метаболические процессы.

Его полиморфизмы связаны с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Крона).

Ассоциированы с онкологическими заболеваниями (острый миелоидный лейкоз).

Связаны с сенсорными заболеваниями (тугоухость).

Заболевания демонстрируют этническую вариабельность.

OCTN1 значим для фармакогенетики, особенно в транспорте лекарств, таких как цитарабин.

Эпигенетические изменения, включая метилирование, открывают перспективы для таргетной терапии.