Ген SLC23A3

Ген SLC23A3 - Кодирует мембранный белок, принадлежащий к семейству транспортеров, зависимых от натрия, которые участвуют в переносе различных субстратов через клеточные мембраны.

В отличие от своих родственников в семействе SLC23, таких как SLC23A1 и SLC23A2, которые известны как транспортеры витамина С (аскорбиновой кислоты), функция SLC23A3 менее изучена, и он считается "орфанным" транспортером, поскольку его точная роль и субстрат долгое время оставались неясными.

Последние исследования подтверждают, что SLC23A3 функционирует как натрий-зависимый транспортер гипоксантина в почках.

1. Общая информация о гене SLC23A3

Локализация:

Ген расположен на хромосоме 2q35 у человека (на основе выравнивания последовательности GenBank BC030243 с геномной последовательностью GRCh38). OMIM

Размер:

Ген охватывает примерно 8749 пар оснований и состоит из 12 экзонов на обратной цепи хромосомы 2. ResearchGate

Тип гена:

Кодирующий белок.

Белковые продукты:

Ген кодирует три канонических изоформы белка длиной 493, 610 и 618 аминокислот, которые имеют высокую степень сходства в N- и C-концевых участках, но различаются в центральной области.
Все изоформы содержат признаки мембранных транспортеров. ResearchGate

Семейство:

SLC23A3 относится к семейству транспортеров нуклеобаз-аскорбата (Nucleobase-Ascorbate Transporter, NAT), хотя транспортировка нуклеобаз для человеческих членов этого семейства не подтверждена. ScienceDirect

2. Структура и молекулярные характеристики

Геномная организация:

Ген SLC23A3 состоит из 12 экзонов, которые подвергаются дифференциальной сплайсингу, что приводит к образованию нескольких транскриптов.
Основные референсные транскрипты: NM_144712.4, NM_001144889.1 и NM_001144890.1. ResearchGate

Белковая структура:

Белок SLC23A3 имеет 12 трансмембранных доменов с цитоплазматическими N- и C-концами, что характерно для транспортеров семейства SLC. OMIM

Локализация в клетке:

Белок преимущественно локализуется в плазматической мембране и, в некоторых случаях, в ядре, что подтверждено иммунофлуоресцентным анализом. ResearchGate

3. Функция SLC23A3

Основная функция:

SLC23A3 действует как натрий-зависимый транспортер гипоксантина, преимущественно в почках, что подтверждено исследованиями на Xenopus oocytes, где экспрессия SLC23A3 индуцировала Na⁺-зависимый транспорт гипоксантина. OMIM PubMed Taylor & Francis
Гипоксантин - это пуриновое основание, участвующее в метаболизме нуклеотидов.
Транспорт гипоксантина важен для поддержания гомеостаза пуринов в организме.
Уникальность SLC23A3 заключается в том, что его активность не ингибируется ксантином, в отличие от родственного транспортера Slc23a4, который экспрессируется в кишечнике крыс. PubMed

Дополнительные функции:

Предполагается, что SLC23A3 может быть вовлечен в транспорт других субстратов, но это требует дальнейших исследований.
Принадлежность SLC23A3 к семейству NAT предполагает возможную роль в транспорте нуклеобаз, хотя это не доказано для человека. ScienceDirect

Сравнение с другими членами семейства:

SLC23A1 и SLC23A2 (SVCT1 и SVCT2) специализируются на транспорте аскорбиновой кислоты и дегидроаскорбиновой кислоты (DHA). ScienceDirect
SLC23A3, вероятно, имеет иную субстратную специфичность, что делает его уникальным в этом семействе.

4. Экспрессия гена

Тканевая специфичность:

Наиболее высокая экспрессия SLC23A3 наблюдается в почках (особенно в корковом слое, x7.5) и тонком кишечнике (терминальный отдел подвздошной кишки, x6.7). GeneCards
Умеренная экспрессия отмечена в печени, коже, легких, а также в репродуктивных органах (мужских и женских). ResearchGate
Высокие уровни мРНК SLC23A3 обнаружены в моче (x69.0), что может указывать на его роль в почечной фильтрации или секреции. GeneCards
Экспрессия также выявлена в эпителии почек, слизистой оболочке подвздошной кишки, поперечной ободочной кишки и других 126 типах клеток или тканей. GeneCards

Развитие:

В исследованиях на мышах (где ген называется Slc23a3) было показано, что он преимущественно экспрессируется в желточном мешке во время эмбрионального развития, что указывает на возможную роль в гематопоэтическом развитии. OMIM

5. Ассоциации с заболеваниями

Гипоаскорбинемия (дефицит витамина С):

Хотя прямая связь с SLC23A3 не доказана, его принадлежность к семейству SLC23 делает его потенциальным кандидатом для исследований в этой области. GeneCards

Хориокарцинома плаценты:

Ген упоминается в контексте этого заболевания, но механизмы не уточнены. GeneCards
Ортолог SLC23A3 ассоциирован с редкими генетическими расстройствами, такими как синдром алакримы, ахалазии и нарушений интеллектуального развития, церебротендинозный ксантоматоз и миофибриллярная миопатия 1, но прямая причинно-следственная связь не установлена. RGD

Генетические вариации:

Данные о клинически значимых однонуклеотидных полиморфизмах (SNPs) для SLC23A3 ограничены.
Отсутствуют крупные исследования, связывающие вариации в SLC23A3 с конкретными патологиями, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований. ResearchGate

6. Исследования и материалы

Hosoyamada et al., 2022:

"SLC23A3 is a renal hypoxanthine transporter" (Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids).
Исследование подтвердило, что SLC23A3 является натрий-зависимым транспортером гипоксантина в почках человека.
Эксперименты на Xenopus oocytes показали специфичность транспорта гипоксантина, не ингибируемого ксантином. OMIM PubMed Taylor & Francis
DOI: 10.1080/15257770.2022.2028826.
PubMed: 35094660.

Guimaraes et al., 1995:

"A new approach to the study of haematopoietic development in the yolk sac and embryoid bodies" (Development).
Первое клонирование мышиного ортолога Slc23a3 (Yspl1) и описание его экспрессии в желточном мешке. OMIM
PubMed: 7588067.

Preprint, 2024:

"The genomic and transcriptional landscape of the orphan human transmembrane solute carrier SLC23A3" (ResearchGate).
Исследование с использованием биоинформатических и лабораторных методов для аннотации SLC23A3.
Описана экспрессия в почках, кишечнике и других тканях, а также молекулярная характеристика изоформ белка. ResearchGate

Базы данных и ресурсы:

NCBI Gene - подробная информация о гене SLC23A3, включая последовательности, транскрипты и аннотации.
GeneCards - полная информация о гене, включая функции, белки, ортологи и экспрессию.
OMIM - информация о гене и его потенциальных ассоциациях с фенотипами.
Rat Genome Database (RGD ) - Данные об ортологе Slc23a3 у крыс, включая предсказанные miRNA-мишени и экспрессию.
ZFIN - информация об ортологе slc23a3 у рыб данио-рерио.
Mouse Genome Informatics (MGI) - данные об ортологе Slc23a3 у мышей, включая фенотипы и экспрессию.

Инструменты для исследований:

CRISPR и RNAi - коммерческие продукты для нокаута или нокдауна SLC23A3 доступны через компании, такие как Cyagen, Applied Biological Materials (abm), VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology и Origene.
GeneBase 1.1 - инструмент для анализа данных NCBI, включая параметры структуры гена SLC23A3 (экзоны, интроны, кодирующие последовательности). PubMed

7. Взаимодействия и сети

Химические взаимодействия:

SLC23A3 взаимодействует с 17β-эстрадиолом, 3-хлоропропан-1,2-диолом и ацетамидом, что может указывать на потенциальные модуляторы его функции. RGD

Белковые взаимодействия:

Сеть взаимодействий STRING показывает ограниченное количество взаимодействующих белков, что отражает недостаточную изученность SLC23A3. GeneCards

Функциональные ассоциации:

Согласно данным Ma'ayan Laboratory, SLC23A3 имеет 2377 функциональных ассоциаций с биологическими объектами, включая молекулярные профили, заболевания, фенотипы, химические вещества и клеточные линии. Ma'ayan Lab

8. Текущие пробелы и перспективы исследований

Неизученные функции:

Несмотря на подтверждение роли SLC23A3 как транспортера гипоксантина, его потенциальная способность транспортировать другие субстраты (например, нуклеобазы) остается спекулятивной. ScienceDirect

Клиническая значимость:

Ассоциации с заболеваниями, такими как гипоаскорбинемия или хориокарцинома, требуют дальнейшего изучения, так как текущие данные не показывают клинически значимых эффектов. ResearchGate ScienceDirect

Генетические вариации:

Отсутствуют крупные исследования GWAS, связывающие SNPs в SLC23A3 с заболеваниями, что направление может раскрыть новые клинические перспективы. GWAS Catalog

Модельные системы:

Доступны нокаутные модели мышей (IMPC, MGI) и CRISPR-инструменты для изучения функции SLC23A3, что может ускорить исследования. GeneCards MGI IMPC

Заключение

Ген SLC23A3 - Кодирует мембранный белок, который функционирует как натрий-зависимый транспортер гипоксантина, преимущественно в почках, и играет роль в метаболизме пуринов.

Экспрессия SLC23A3 наиболее выражена в почках и кишечнике, а также в других тканях, таких как печень и кожа.

Несмотря на принадлежность к семейству транспортеров витамина С, SLC23A3, вероятно, имеет уникальную субстратную специфичность, отличающую его от SLC23A1 и SLC23A2.

Исследования подтверждают его молекулярные характеристики и тканевую экспрессию, но многие аспекты, включая дополнительные функции и клиническую значимость, остаются неизученными.