+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC24A1

Ген SLC24A1

Ген SLC24A1 (Solute Carrier Family 24 Member 1) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству калий-зависимых натрий-кальциевых обменников.

Ген SLC24A1 играет важную роль в физиологии сетчатки, особенно в фоторецепторах (палочках и колбочках), обеспечивая обмен ионов натрия, калия и кальция через мембрану клеток. 


1. Общая характеристика гена SLC24A1

Локализация:

  • Ген SLC24A1 расположен на хромосоме 15 человека, в регионе 15q22.31.
  • По данным NCBI, он охватывает участок от 65,611,313 до 65,661,002 пар оснований (GRCh38.p13).

Размер:

  • Ген занимает около 49.75 кб и включает 10 экзонов (по данным Riazuddin et al., 2010).

Синонимы:

  • Ген также известен как NCKX1, RODX, NCKX, HsT17412, KIAA0702, CSNB1D и LOC9187.

Кодируемый белок:

  • Белок NCKX1 (Na+/Ca2+/K+ exchanger 1) состоит из 1081 аминокислоты и функционирует как мембранный транспортер, обеспечивая обмен одного иона кальция (Ca²⁺) и одного иона калия (K⁺) на четыре иона натрия (Na⁺).


2. Функции гена и белка

  • SLC24A1 кодирует белок, который играет ключевую роль в фототрансдукции (процессе преобразования светового сигнала в электрический в сетчатке).
  • Белок имеет две большие гидрофильные петли и два набора трансмембранных сегментов, что характерно для семейства натрий-кальциевых обменников.

Основные функции включают:

Ионный транспорт:

  • Белок NCKX1 регулирует концентрацию кальция в наружных сегментах палочек и колбочек сетчатки, обеспечивая выведение одного иона Ca²⁺ и одного иона K⁺ в обмен на четыре иона Na⁺, что критически важно для адаптации к свету и завершения светового ответа.

Гомеостаз кальция:

  • Поддерживает внутриклеточный уровень Ca²⁺, что необходимо для нормального функционирования фоторецепторов и синаптической пластичности.

Фототрансдукция:

  • Участвует в визуальном каскаде, регулируя концентрацию кальция в зависимости от освещения, что влияет на световую адаптацию и восстановление фоторецепторов после светового стимула.


3. Структура гена и белка

Геномная структура:

  • Ген содержит 10 экзонов, из которых один находится в 5'-нетранслируемой области, а остальные в кодирующей области.
  • Длина экзонов варьируется от 54 до 2037 пар оснований.

Белковая структура:

  • Белок NCKX1 включает два набора трансмембранных доменов, соединённых короткими петлями, с высокой степенью гомологии (94% идентичности) с бычьим аналогом в этих регионах.
  • Экстраклеточная петля на N-конце менее консервативна (59% идентичности с (бычьим белком).
  • Белок содержит домены Sodium/calcium exchanger (Pfam), трансмембранные участки и спиральные структуры (coiled-coil).
  • Посттрансляционные модификации: Возможны ацетилирование, моно-метилирование и фосфорилирование (данные PhosphoSite).

 Изоформы:

  • Ген продуцирует не менее 8 сплайс-вариантов, из которых 7 кодируют функциональные белки (6 полных и 1 частичный).


4. Экспрессия гена

Тканевая экспрессия:

SLC24A1 преимущественно экспрессируется в сетчатке, особенно в палочках и колбочках. Исследования на мышах показали экспрессию в ретине с 7-го постнатального дня, с локализацией в внутреннем сегменте, наружном и внутреннем ядерных слоях и ганглионарных клетках

Уровень экспрессии:

По данным AceView, ген экспрессируется в 1.4 раза выше среднего уровня для всех генов.

Экспрессия в других тканях:

В меньшей степени ген может экспрессироваться в других тканях, таких как жабры у рыб (данные по ортологу в Danio rerio).


5. Связанные заболевания

  • Мутации в гене SLC24A1 ассоциированы с врожденной стационарной ночной слепотой (CSNB), в частности с подтипом CSNB1D (OMIM: 613830).
  • Ночная слепота редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением ночного зрения из-за дисфункции палочек.

Тип наследования:

  • Аутосомно-рецессивный (AR) для CSNB1D.
  • В некоторых случаях описан аутосомно-доминантный (AD) тип для других форм CSNB.

Примеры мутаций:

  • 2-bp делеция (1613_1614del) в экзоне 2, приводящая к сдвигу рамки считывания (Phe538CysfsTer23) или деградации мРНК (Riazuddin et al., 2010).
  • Мутация обнаружена в пакистанской семье с CSNB1D.
  • c.2401G>T (p.Glu801Ter) в экзоне 7, вызывающая преждевременный стоп-кодон (Neuille et al., 2016).
  • Другие гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации, идентифицированные с помощью секвенирования экзома (Neuille et al., 2016).

Патогенез:

  • Мутации нарушают функцию NCKX1, что приводит к дисбалансу кальция в фоторецепторах, нарушению световой адаптации и сигнального каскада фототрансдукции.

Другие ассоциации:

  • У мышей с нокаутом Slc24a1 наблюдается медленная прогрессирующая дегенерация сетчатки и симптомы, схожие с CSNB.
  • Ортологи гена у крыс связаны с такими состояниями, как церебральное кровоизлияние и колоректальный рак, хотя связь с человеком требует подтверждения.


6. Исследовательские материалы

Ниже приведены ключевые исследования и ресурсы, связанные с геном SLC24A1, основанные на доступных данных:

Основные публикации:

1. Tucker et al. (1998):

Описание:

  • Клонирование гена SLC24A1 из человеческой ретинальной библиотеки цДНК с использованием бычьего NCKX1 в качестве зонда.
  • Определена геномная структура и локализация на 15q22.

Ссылка:

2. Riazuddin et al. (2010):

Описание:

  • Идентификация 2-bp делеции в SLC24A1 у пакистанской семьи с CSNB1D.
  • Анализ экспрессии в ретине мышей и локализация белка.

Ссылка:

3. Neuille et al. (2016):

Описание:

  • Обнаружение новых мутаций в SLC24A1 у пациентов с CSNB1D с использованием секвенирования экзома.
  • Подтверждение рецессивного наследования.

Ссылка:

4. Sharon et al. (2002):

Описание:

  • Скрининг мутаций в SLC24A1 и SLC24A2 у пациентов с ретинальными заболеваниями.
  • Определена геномная организация гена.

Ссылка:

5. Altimimi & Schnetkamp (2007):

Описание:

  • Исследование инактивации NCKX2 (паралога SLC24A1) и его функциональных остатков.
  • Аналогичные остатки в NCKX1 могут быть критическими для функции.

Ссылка:

Базы данных и ресурсы:

NCBI Gene:

  • Подробная информация о SLC24A1, включая последовательности, экспрессию и аннотации. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov)

OMIM:

  • Описание гена и связанных заболеваний (CSNB1D, #613830). (https://omim.org)

GeneCards:

  • Информация о функциях, путях, ортологах и антителах к SLC24A1. (www.genecards.org)

UniProt:

The Human Protein Atlas:

GenCC:

AceView:

Mouse Genome Informatics (MGI):

ZFIN:

Инструменты и модели:

CRISPR/Cas9:

  • Доступны векторы и вирусы для нокаута или нокина SLC24A1 (VectorBuilder, Applied Biological Materials). (https://www.genecards.org)

Мышиные модели:

Антитела:


7. Ортологи и эволюционная консервативность

Ортологи:

  • Ген SLC24A1 высоко консервативен среди видов, включая шимпанзе, макаку-резус, собаку, корову, мышь, крысу, курицу, рыб (Danio rerio), C. elegans и лягушку.
  • Всего известно 194 ортолога.

Мышиный ортолог:

  • SLC24A1 (MGI:2384871) имеет высокую гомологию с человеческим геном (e=0.0 по BlastP).
  • Нокаут гена SLC24A1  у мышей приводит к CSNB и дегенерации сетчатки.

Эволюционная роль:

  • Консервативность гена подчеркивает его важность для ионного гомеостаза и зрительной функции у позвоночных и некоторых беспозвоночных.


8. Перспективы исследований

 Генетическая диагностика:

  • Секвенирование SLC24A1 используется для диагностики CSNB, особенно в семьях с рецессивным наследованием.
  • Дальнейшие исследования могут выявить новые мутации.

Терапия:

  • Генотерапия или фармакологическая коррекция функции NCKX1 могут стать перспективными подходами для лечения CSNB.
  • Исследования CRISPR/Cas9 и мышиных моделей могут способствовать разработке таких методов.

Функциональные исследования:

  • Изучение взаимодействий NCKX1 с другими белками, такими как CNGA1 (компонент cGMP-зависимых каналов), может прояснить механизмы фототрансдукции.

Раковые исследования:

  • Хотя прямая связь SLC24A1 с раком не установлена, данные по ортологам (например, у крыс) указывают на возможную роль в колоректальном раке, что требует дальнейшего изучения.


9. Заключение

Ген SLC24A1 - Кодирует ключевой белок NCKX1, который регулирует ионный баланс в фоторецепторах сетчатки, обеспечивая нормальное зрение.

Мутации в этом гене связаны с врожденной стационарной ночной слепотой (CSNB1D), а его изучение имеет значение для понимания фототрансдукции и разработки терапии.

Исследовательские материалы, включая публикации, базы данных и модели, предоставляют обширные ресурсы для дальнейшего изучения гена и его функций.