Ген SLC24A5
Ген SLC24A5 (Solute Carrier Family 24 Member 5) - Кодирует белок, который играет важную роль в пигментации кожи, глаз и волос у человека и других организмов.
Он принадлежит к семейству калий-зависимых натрий-кальциевых обменников (NCKX) и участвует в транспорте ионов в меланосомах - специализированных органеллах, где синтезируется меланин.
Ген расположен на 15-й хромосоме человека (локус 15q21.1).
1. Общая характеристика гена SLC24A5
Название:
- Solute Carrier Family 24 Member 5.
Синонимы:
- NCKX5, JSX, OCA6.
Локализация:
- Хромосома 15, позиция 15q21.1, от 48,120,990 до 48,142,672 пар оснований (GRCh38.p13).
Функция:
- Кодирует белок NCKX5, калий-зависимый натрий-кальциевый обменник, транспортирующий 1 ион Ca²⁺ и 1 ион K⁺ в меланосому в обмен на 4 иона Na⁺ из цитоплазмы.
- Регулирует ионный гомеостаз в меланосомах, влияя на синтез меланина.
Роль в организме:
- Связана с пигментацией кожи, глаз и волос. Полиморфизмы влияют на уровень меланина, вызывая вариации пигментации или патологии, такие как окулокутанный альбинизм типа 6 (OCA6).
2. Структура гена и белка
Генная структура:
- Состоит из 9 экзонов, охватывает около 21,682 пар оснований.
- Экзоны кодируют функциональные домены, интроны содержат регуляторные элементы и полиморфизмы.
- Основной полиморфизм (SNP rs1426654) находится в третьем экзоне.
Белок NCKX5:
Молекулярная масса:
- Около 43 кДа.
Локализация:
- Транс-Гольджи сеть и мембраны меланосом в меланоцитах.
Структура:
- 2 больших гидрофильных петли, 11 гидрофобных трансмембранных сегментов.
Функциональные домены:
- Гидрофобная сигнальная последовательность на N-конце, центральный цитоплазматический домен.
3. Функции и биологическая роль
Пигментация:
- Регулирует морфогенез меланосом, влияя на их размер, плотность и количество, определяя уровень меланина.
- Роль обнаружена в исследованиях на рыбах данио (ген "golden"), где мутация приводила к светлой окраске.
Ионный транспорт:
- Транспортирует Ca²⁺, K⁺, Na⁺ через мембраны меланосом, поддерживая активность ферментов (например, тирозиназы).
Эволюционная роль:
- Полиморфизмы (SNP rs1426654) связаны с адаптацией к уровням UVR. Аллель светлой кожи преобладает в европейцах, результат положительного отбора.
4. Основные полиморфизмы и их влияние
SNP rs1426654 (A>G, Ala111Thr):
- Несинонимичный полиморфизм, изменяет аминокислоту с аланина на треонин.
- Аллель A (Thr111): преобладает в европейцах (98.7-100%), связан со светлой кожей.
- Аллель G (Ala111): анцестральный, доминирует в африканцах и восточноазиатах (93-100%), коррелирует с темной кожей.
- Объясняет 25-38% различий в индексе меланина между европейцами и африканцами.
Эволюция:
- Аллель Thr111 возник около 19,000 лет назад, фиксирован в европейцах за последние 5,000 лет.
- Влияет на цвет глаз и волос, демонстрируя плейотропные эффекты.
Другие полиморфизмы:
- rs2555364, rs16960620: Интронные SNP, маркеры информативности предков, коррелируют с пигментацией.
- rs2470102: В восьмом интроне, связан с пигментацией в южноазиатах.
5. Ассоциированные заболевания
Окулокутанный альбинизм типа 6 (OCA6):
- Мутации нарушают функцию NCKX5, вызывая гипопигментацию кожи, волос и глаз.
- Примеры мутаций: c.591G>A (Trp197Ter), c.1361_1362insT (Leu454Phefs31Ter).
- Описаны в исследовании Wei et al. (2013) у китайской пациентки.
Другие ассоциации:
- Вариации связаны с нормальными различиями в пигментации, например, в Южной Азии.
6. Исследования и связанные материалы
Ключевые исследования:
Lamason et al. (2005):
- "SLC24A5, a putative cation exchanger, affects pigmentation in zebrafish and humans" (Science, PMID: 16357253). Установлена роль SLC24A5 в пигментации, SNP rs1426654 - ключевой маркер.
- PubMed
Basu Mallick et al. (2013):
- "The light skin allele of SLC24A5 in South Asians and Europeans shares identity by descent" (PLoS Genetics, PMID: 24244186). Аллель Thr111 имеет общее происхождение.
- PLoS Genetics
Wei et al. (2013):
- Описание мутаций SLC24A5, вызывающих OCA6. Новые мутации в китайской популяции.
- OMIM
Giardina et al. (2008):
- "Haplotypes in SLC24A5 Gene as Ancestry Informative Markers in Different Populations" (Current Genomics). Гаплотипы SLC24A5 - маркеры предков.
- Eurekaselect
Simcoe et al. (2021):
- "Genome-wide association study in almost 195,000 individuals identifies 50 previously unidentified genetic loci for eye color" (Science Advances, PMID: 33692100). Связь с цветом глаз.
- Science Advances
Nicoloso et al. (2008):
- "Identification of polymorphism in the SLC24A5 gene of cattle" (Italian Journal of Animal Science). 16 SNP, связанных с пигментацией кожи у скота.
- Taylor & Francis
7. Применение в науке и практике
Криминалистика:
- Полиморфизмы (rs1426654) используются как маркеры информативности предков для определения этнического происхождения.
Генетика популяций:
- Изучается для реконструкции миграций и адаптаций, особенно эволюции светлой кожи.
Медицина:
- Исследования мутаций помогают в диагностике и лечении пигментных расстройств, таких как OCA6.
Биотехнология:
- Addgene, Sino Biological, VectorBuilder предлагают плазмиды, CRISPR-векторы для изучения SLC24A5.
8. Ресурсы для дальнейшего изучения
Базы данных:
Инструменты:
- Addgene - Плазмиды для SLC24A5.
- VectorBuilder - CRISPR и shRNA-векторы для SLC24A5.
- Taconic Biosciences - Нокаутные мышиные модели Slc24a5.
Публикации:
- Доступ к статьям через PubMed, ResearchGate, журналы (Science, PLoS Genetics).
Заключение
Ген SLC24A5 - Кодирует белок NCKX5, регулирующий пигментацию
через ионный транспорт в меланосомах.
Полиморфизмы, особенно rs1426654, объясняют вариации цвета кожи и имеют эволюционное значение.