Ген SLC25A13

Ген SLC25A13 (citrin) - Кодирует белок цитрин, который играет ключевую роль в митохондриальном транспорте и метаболических процессах, включая цикл мочевины и глюконеогенез.

Он расположен на хромосоме 7q21.3.

Мутации в данном гене ассоциированы с дефицитом цитрина, что приводит к редким, но серьезным заболеваниям, включая новорожденный внутрипеченочный холестаз, вызванный дефицитом цитрина (NICCD), и взрослая форма цитруллинемии II типа (CTLN2).

Данный отчет предоставляет полное описание гена и обзор связанных исследований, основанный на доступных научных данных на 29 апреля 2025 года.

1. Подробное описание гена SLC25A13

Ген SLC25A13 кодирует белок цитрин, который является членом семьи митохондриальных переносчиков.
Согласно данным GeneCards, белок содержит четыре EF-hand мотива для связывания кальция в N-концевой области и локализуется в митохондриях.
Он катализирует обмен аспартата на глутамат и протон через внутреннюю митохондриальную мембрану, что стимулируется кальцием.
Эта функция критически важна для мальат-аспартатного шаттла, который обеспечивает транспорт восстановленного NADH в митохондрии, поддерживая энергетический метаболизм.
Согласно MedlinePlus Genetics, цитрин особенно активен в печени, почках и сердце, где он участвует в транспорте молекул, включая глутамат и аспартат, необходимых для цикла мочевины.
Цикл мочевины обрабатывает избыточный азот, образуя мочевину, которая выводится с мочой.
Нарушение этой функции из-за мутаций в SLC25A13 может привести к накоплению аммиака и других метаболитов, вызывая токсические эффекты.
Структура гена включает 18 экзонов, охватывающих около 200 кб ДНК, как указано в OMIM.
Экспрессия гена обнаружена повсеместно, с наибольшей интенсивностью в печени, что подтверждается северным блоттингом.

2. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC25A13 ассоциированы с двумя основными фенотипами, как указано в OMIM.

Цитруллинемия II типа, взрослая форма:

Автосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся в зрелом возрасте (от 11 до 79 лет) неврологическими симптомами, включая дезориентация, делирий, судороги и кома.
Лабораторные признаки включают высокий уровень аммиака в крови, повышенный уровень цитруллина и аргенина в плазме, а также снижение активности аргинносукцинатсинтетазы (ASS) в печени.

Новорожденный внутрипеченочный холестаз, вызванный дефицитом цитрина:

Автосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся в младенчестве гепатомегалией, желтухой, гипопротеинемией и замедленным ростом.
Симптомы обычно улучшаются к году, но у некоторых пациентов может развиться CTLN2 позже.

Частота носительства мутаций высока в Восточной Азии: в Китае 1/65, в Японии 1/69, в Корее 1/112, что указывает на значительную распространенность заболеваний в этих регионах, как показано в исследовании Nature.

3. Мутации и их клиническое значение

Исследования выявили более 30 мутаций в гене SLC25A13, включая 13 новых, описанных в статье Nature.

Среди них:

Вставка IVS16ins3kb, часто встречающаяся в Восточной Азии (3,6% мутированных аллелей в Японии).
Удаления, включая 1146delA и 1374/5delG.
Мутации сплайс-сайтов, включая IVS15+1G>T.
Нонсенс-мутации, включая R360X.
Миссенс-мутации, включая T546M и R588Q.

Все мутации, кроме P632L, подтверждены как патогенные.
Эти мутации нарушают функцию цитрина, что приводит к нарушению транспорта аспартата и глутамата, что, в свою очередь, вызывает метаболические нарушения, описанные выше.

4. Исследования и методы диагностики

Исследования гена SLC25A13 включают анализ транскриптов, секвенирование ДНК и разработку диагностических тестов.
Исследование PMC4728883 продемонстрировало успешное усиление и анализ полного открытого считывающего фрейма (ORF) cDNA SLC25A13 в амниоцитах для пренатальной диагностики NICCD.

Были идентифицированы три варианта сплайсинга:

Нормальный (SLCA), с вставкой CAG (SLCB) и с пропуском экзонов 5-11 (SLCC), что предоставило лабораторные данные для диагностики.
Другой подход включает секвенирование геномной ДНК для выявления мутаций, как описано в PubMed.
Диагностика часто включает анализ RT-PCR, длинноцепочечную ПЦР, Western blot и другие методы, как указано в Nature.

5. Частота и распространенность

По данным Nature, в Японии частота гомозигот по мутациям составляет 1/19 000, с частотой носительства 1/69.
Инцидентность NICCD оценивается в 1/17 000–34 000, а CTLN2 в 1/100 000–230 000.
В Восточной Азии, где проживает около 1,5×10^9 человек, предполагается более 100 000 гомозигот, что подчеркивает значимость исследований в этом регионе.

6. Животные модели

Модели на мышах, включая Slc25a13-null мыши, показали снижение транспорта аспартата, но без симптомов, похожих на CTLN2, до года, как указано в OMIM.
Двойной нокаут Slc25a13/Gpd2 привел к бедному росту, цитруллинемии, гипераммониемии и жировой дистрофии печени, что моделирует некоторые аспекты заболевания.

7. Доступные ресурсы и базы данных

Для получения дополнительной информации пользователи могут обратиться к следующим ресурсам:
GeneCards - для подробных данных о гене.
OMIM - для генетических и клинических деталей.
MedlinePlus Genetics - для обзора для неспециалистов.
NIH Genetic Testing Registry - для информации о генетических тестах.
Для поиска научных статей рекомендуется использовать PubMed с ключевыми словами, включая "SLC25A13", "дефицит цитрина" или "цитруллинемия II типа".
База данных ClinVar также полезна для изучения генетических вариаций и их клинического значения.

8. Ключевые исследования и их вклад

Исследование	Вклад	Ссылка
Kobayashi et al. (1999)	Идентификация гена SLC25A13 и его роли в дефиците цитрина	DOI 10.1038/9667, PubMed 10369257
Ohura et al. (2001)	Описание случаев NICCD, связанных с мутациями SLC25A13	PubMed 11281457
Yasuda et al. (2000)	Выявление новых мутаций, включая R588Q	PubMed 11153906
Tang et al. (2005)	Анализ транскриптов для пренатальной диагностики	PMC4728883
Kobayashi et al. (2008)	Идентификация 13 новых мутаций и их частота	Nature

Заключение

Ген SLC25A13 является важным объектом исследований, связанным с метаболическими заболеваниями.

Доступные данные включают детальное описание структуры и функции данного гена, анализ мутаций, клинические проявления и диагностические подходы.

Пользователи могут использовать указанные ресурсы и базы данных для углубленного изучения, а также искать дополнительные материалы в научных журналах через PubMed.

Ключевые цитаты