Ген SLC25A15

Ген SLC25A15 (Solute Carrier Family 25 Member 15) - Кодирует белок митохондриальный орнитинтранспортер 1 (ORNT1), который относится к семейству митохондриальных переносчиков.

Этот ген играет ключевую роль в метаболизме, особенно в орнитиновом транспорте и функционировании цикла мочевины.

Ниже представлено подробное описание гена, его функций, связанных с ним заболеваний и обзор научных исследований на основе доступной информации.

1. Общая характеристика гена SLC25A15

Локализация:

Ген SLC25A15 расположен на хромосоме 13 в регионе 13q14 (по данным Entrez Gene).
Entrez Gene

Размер:

Ген охватывает около 23,06 kb (от 41363542 до 41386604, NCBI 37, август 2010).
NCBI 37

Структура:

Содержит несколько экзонов и интронов, поддерживаемых данными секвенирования РНК (RNA-seq).
Идентифицировано 5 сплайсинговых вариантов мРНК, из которых 2 кодируют функциональные белки (1 полный и 1 с завершенным С-концом).
Остальные варианты (3 сплайсированных и 2 несплайсированных) не кодируют полноценные белки.
RNA-seq data

Псевдоген:

На Y-хромосоме существует псевдоген этого локуса.
NCBI GTR

Другие названия:

Ген также известен как HHH, ORC1, ORNT1, D13S327, RP11-346L13.4, LOC10166.
AceView

Кодируемый белок:

Белок ORNT1 содержит домен митохондриального переносчика (Pfam) и локализуется во внутренней мембране митохондрий.
Pfam domain

2. Функции гена и белка

Функции гена и белка:

Белок ORNT1, кодируемый геном SLC25A15, выполняет следующие функции:

Транспорт орнитина:

ORNT1 транспортирует орнитин через внутреннюю мембрану митохондрий из цитозоля в митохондриальный матрикс в обмен на цитруллин.
NCBI GTR
PubMed 25818551

Этот процесс необходим для нормального функционирования цикла мочевины, который происходит в печени и отвечает за детоксикацию аммиака и биосинтез аргинина.
MedlinePlus Genetics

Роль в цикле мочевины:

ORNT1 обеспечивает поступление орнитина в митохондрии, где он участвует в реакциях цикла мочевины, предотвращая накопление токсичного аммиака.
Нарушение этого процесса приводит к метаболическим расстройствам.

Молекулярные функции:

Трансмембранная активность транспортера L-орнитина.
Связывание с молекулами, участвующими в метаболизме аминокислот.
AceView

Также участвует в транспорте L-аргинина и L-лизина (по данным ортологов).
RGD

Локализация белка:

Внутренняя мембрана митохондрий (многопроходной мембранный белок).
Также может локализоваться в цитоплазме и других митохондриальных компартментах.
GeneCards

Метаболические процессы:

Участвует в метаболизме аминокислот, транспорте орнитина, цикле мочевины и трансмембранном транспорте.

3. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC25A15 ассоциированы с гиперорнитинемией-гипераммонемией-гомоцитруллинемией (HHH-синдромом), редким аутосомно-рецессивным заболеванием цикла мочевины.
AceView
MedlinePlus Genetics

HHH-синдром:

OMIM: 238970

Характеристика:

Нарушение транспорта орнитина в митохондрии приводит к накоплению аммиака, орнитина и гомоцитруллина в крови.

Симптомы включают:

Летаргию, трудности с кормлением, проблемы с дыханием или контролем температуры тела в младенчестве.
Судороги, неврологические проблемы, нарушения координации движений, печеночная дисфункция у взрослых.
Эпизоды рвоты и острая печеночная недостаточность.
Encyclopedia
PubMed 19242930

Частые мутации:

F188del (удаление фенилаланина в позиции 188): наиболее распространена, особенно в популяции франко-канадцев (30–50% случаев).

R179X (замена аргинина на стоп-кодон в позиции 179): часто встречается, например, в японской популяции.

Всего идентифицировано не менее 35 мутаций, включая миссенс-мутации, делеции и микрореарранжировки.

Патогенез:

Мутации снижают или полностью блокируют функцию ORNT1, нарушая цикл мочевины.
Это приводит к накоплению аммиака, который особенно токсичен для мозга.

Остаточная активность мутантных форм ORNT1 варьирует от 4% до 19% по сравнению с нормальным белком.

Другие ассоциации:

Рак:
Повышенная экспрессия SLC25A15 связана с пролиферацией клеток меланомы и плохим прогнозом.
NCBI GTR

В гепатоцеллюлярной карциноме (HCC) низкая экспрессия SLC25A15 коррелирует с худшим прогнозом.
SLC25A15 подавляет прогрессирование опухоли, регулируя метаболизм глутамина.
ScienceDirect

Мутации в SLC25A15 наблюдаются в колоректальном раке с частотой до 25%.
Nature

Воспалительные заболевания кишечника:
Генетические варианты SLC25A15 ассоциированы с восприимчивостью к болезни Крона в японской популяции.
Labome

Другие метаболические расстройства:
Ассоциации с нарушениями метаболизма аминокислот, митохондриальными заболеваниями и врожденными ошибками метаболизма.

4. Исследования и научные материалы

Ключевые исследования по SLC25A15:

Функциональные исследования мутаций:

Marobbio et al. (2015): Исследовали функциональные эффекты миссенс-мутаций (p.G27R, p.M37R, p.N74A, p.F188L, p.F188Y, p.S200K, p.R275Q, p.R275K) с помощью транспортных анализов в рекомбинированных липосомах и комплементации мутанта Saccharomyces cerevisiae ORT1.
Остаточная транспортная активность мутантных белков составила 4–19%.
PubMed 25818551

Tessa et al. (2009): Идентифицировали 11 новых мутаций в гене SLC25A15 у 16 пациентов с HHH-синдромом, включая 6 миссенс-мутаций и 1 микрореарранжировку.
Было проведено 3D-моделирование мутантных белков для изучения патогенеза.
ResearchGate

Ersoy Tunalı et al. (2014): Описали новую мутацию в SLC25A15 у турецкого пациента с HHH-синдромом и провели функциональный анализ мутантного белка.
ScienceDirect 2014

Клинические исследования:

Camacho et al. (1999, 2003, 2006): Установили, что мутации в SLC25A15 вызывают HHH-синдром, и охарактеризовали клинические и функциональные аспекты мутаций, таких как T32R.
Также описали второй орнитинтранспортер ORNT2, который может компенсировать дефекты ORNT1.
Encyclopedia

Debray et al. (2008): Изучали фенотипическую вариабельность у пациентов с гомозиготной мутацией delF188 в SLC25A15.
PubMed 18978333

Sokoro et al. (2010): Отметили высокую частоту HHH-синдрома в северном Саскачеване и описали диагностические подходы.
PubMed 20574716

Billingham & Rizk (2021): Рассмотрели роль раннего лечения HHH-синдрома у беременных пациенток.
PubMed 34210698

Онкологические исследования:

Ji SM (2018): Показали, что гиперэкспрессия SLC25A15 способствует пролиферации меланомы.
NCBI GTR

Liu et al. (2022): Идентифицировали роль SLC25A15 в гепатоцеллюлярной карциноме.
Низкая экспрессия SLC25A15 связана с гипоксией и метаболической перестройкой глутамина, что способствует прогрессированию опухоли.
ScienceDirect

Nwosu et al. (2018): Отметили участие SLC25A15 в метаболических путях, схожих с профилями экспрессии генов в клеточных линиях рака печени.
Labome

Биоинформатические исследования:

Tessa et al. (2022): Провели in silico анализ, выявив 20 патогенных SNP в SLC25A15, которые влияют на структуру и функцию белка.
Это исследование предлагает новые диагностические маркеры для HHH-синдрома.

Liu et al. (2022): Интегрированный биоинформатический анализ выявил дифференциальную экспрессию SLC25A15 в колоректальном раке и высокую частоту мутаций (25%).
Nature

Исследования в модельных организмах:

Marobbio et al. (2015): Использовали Saccharomyces cerevisiae с нокаутом ORT1 для тестирования функциональности мутантных форм SLC25A15.

Dufay et al. (2017): Идентифицировали генетические взаимодействия SLC25A15 с HEM25 в дрожжах, указывающие на роль в стабильности цепи переноса электронов.
PubMed 28404662

CRISPR и генная инженерия:

Sanjana et al. (2014), Konermann et al. (2015): Разработали CRISPR-гайд-РНК для таргетинга SLC25A15, которые используются для нокаута или активации гена в исследованиях.
GenScript

Доступны коммерческие CRISPR-продукты для SLC25A15, включая нокаутные векторы и клеточные линии.

Базы данных и ресурсы:

NCBI Gene - Полная информация о SLC25A15, включая последовательности, экспрессию и аннотации.
OMIM (238970) - Подробное описание HHH-синдрома и связанных мутаций.
GeneCards - Информация о функциях, путях, ортологах и экспрессии SLC25A15.
MedlinePlus Genetics - Общедоступное описание гена и HHH-синдрома.
COSMIC - Данные о соматических мутаций SLC25A15 в раке (не является онкогеном).
ClinVar, LOVD - Списки патогенных вариантов SLC25A15 (доступны в виде дополнительных таблиц).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка ORNT1.
UCSC Genome Browser - Геномные координаты и аннотации транскриптов SLC25A15.

Животные модели:

Мыши - Доступны нокаутные и условно-нокаутные модели мышей для SLC25A15 (Cyagen, IMPC).
IMPC - Данные о фенотипах мышей.
Крысы - Вектор ORF для Slc25a15 доступен для исследований.
Дрожжи - Saccharomyces cerevisiae с нокаутом ORT1 используется для изучения функциональности мутантных форм SLC25A15.

5. Экспрессия гена

Уровень экспрессии:

Согласно AceView, SLC25A15 экспрессируется на высоком уровне, в 1,5 раза выше среднего по генам.
AceView

Тканевая специфичность:

Основная экспрессия наблюдается в печени, где происходит цикл мочевины.
Данные о тканевой экспрессии доступны через AceView и The Human Protein Atlas.
The Human Protein Atlas

Регуляция:

В гепатоцеллюлярной карциноме экспрессия SLC25A15 снижается под влиянием гипоксии через подавление транскрипционного фактора HNF4A.

Альтернативный сплайсинг (преимущественно пропуск экзонов) влияет на экспрессию в раковых клетках.

6. Ортологи и эволюционные аспекты

Ближайшие ортологи:

Мышь: Slc25a15 (e=3×10⁻⁵⁶ по BlastP).
AceView

C. elegans: 3G254 (e=2×10⁻²³).

A. thaliana: BOU (e=3×10⁻¹⁰).

Эволюционная история: SLC25A15 принадлежит к семейству митохондриальных переносчиков, которые консервативны у эукариот.
Исследования показывают, что ортологи SLC25A15 участвуют в метаболизме аминокислот у разных видов.

7. Текущие направления исследований

Терапия HHH-синдрома:

Исследуются подходы к раннему лечению, включая диетические ограничения и фармакологические препараты для снижения уровня аммиака.

Генетическая терапия с использованием CRISPR для коррекции мутаций находится на стадии преклинических исследований.

Онкология:

Изучение роли SLC25A15 в метаболической перестройке опухолей, особенно в HCC и колоректальном раке.

Разработка ингибиторов глутаминового метаболизма для усиления чувствительности опухолей с низкой экспрессией SLC25A15 к иммунотерапии (анти-PD-L1).

Биоинформатика:

Разработка диагностических SNP-маркеров для HHH-синдрома на основе in silico анализа.

Анализ дифференциальной экспрессии и генетических вариантов SLC25A15 в базах данных TCGA и GEO.

8. Доступные инструменты и реагенты

CRISPR-продукты:

Гайд-РНК для нокаута или активации SLC25A15 (GenScript, Synthego, VectorBuilder).

Векторы и вирусные системы (лентивирусы, аденовирусы, AAV).

Антитела:

Доступны антитела к SLC25A15 для исследований (LifeSpan BioSciences, GeneCards).
LifeSpan BioSciences

Клеточные линии и животные модели:

Нокаутные клеточные линии и iPSC для SLC25A15.

Модели мышей и крыс для изучения функций гена.
abmgood
Mouse Phenotype

Заключение

Ген SLC25A15 кодирует митохондриальный орнитинтранспортер 1, который критически важен для цикла мочевины и метаболизма аминокислот.

Мутации в данном гене вызывают HHH-синдром, а также ассоциированы с онкологическими и воспалительными заболеваниями.

Исследования SLC25A15 охватывают клинические, функциональные, онкологические и биоинформатические аспекты, с акцентом на разработку диагностических маркеров и терапевтических подходов.

Доступные базы данных, модельные системы и CRISPR-инструменты облегчают дальнейшее изучение этого гена.