Ген SLC25A17

Ген SLC25A17 (Solute Carrier Family 25 Member 17) - Кодирует белок, который принадлежит к семейству митохондриальных переносчиков, но уникален тем, что локализуется в мембране пероксисом, а не митохондрий.

Белок, также известный как PMP34 (Peroxisomal Membrane Protein 34 kDa), играет ключевую роль в транспорте различных кофакторов и метаболитов через пероксисомальную мембрану.

1. Общая характеристика гена SLC25A17

Локализация:

Ген SLC25A17 расположен на хромосоме 22 человека (22q13.2)

Структура:

Ген состоит из нескольких экзонов, и в результате альтернативного сплайсинга образуются множественные транскрипционные варианты

Кодируемый белок:

Белок SLC25A17 (PMP34) является интегральным мембранным белком пероксисом, состоящим из 307 аминокислот у человека. Он содержит характерные для семейства SLC25 мотивы, включая три тандемных повтора митохондриального переносчика.

Экспрессия:

Ген экспрессируется в различных тканях человека, с наибольшей экспрессией в печени, что соответствует его роли в метаболизме липидов и кофакторов.

2. Функции белка SLC25A17

Ген SLC25A17 функционирует как пероксисомальный транспортер, обеспечивая обмен метаболитов между цитозолем и матриксом пероксисом.

Основная роль SLC25A17 заключается в транспорте кофакторов, необходимых для пероксисомальных метаболических процессов, таких как β-окисление жирных кислот и синтез плазмалогенов.

Транспортные субстраты:

Исследования показали, что SLC25A17 транспортирует следующие молекулы (преимущественно по механизму антипорта, т.е. обмена):

Коэнзим А (CoA):

Основной субстрат, необходимый для активации жирных кислот в пероксисомах.

Флавин аденин динуклеотид (FAD):

Участвует в окислительно-восстановительных реакциях.

Флавин мононуклеотид (FMN):

Производное FAD, также вовлеченное в метаболические процессы.

Аденин монофосфат (AMP):

Продукт метаболизма, выводимый из пероксисом.

Никотинамид аденин динуклеотид (NAD+):

Транспортируется в меньшей степени, участвует в окислении.

Аденин дифосфат (ADP) и аденозин 3',5'-дифосфат (PAP):

Также транспортируются в меньших количествах (Agrimi et al., 2012).

Механизм транспорта:

SLC25A17 функционирует преимущественно по механизму контр-обмена (антипорт), где один субстрат (например, CoA, FAD или NAD+) транспортируется в пероксисому в обмен на другой (например, PAP, FMN или AMP).
Транспорт является насыщаемым и может быть ингибирован такими веществами, как пиридоксал 5'-фосфат и другими ингибиторами митохондриальных переносчиков (Agrimi et al., 2012).

Роль в метаболизме:

β-окисление жирных кислот:

SLC25A17 обеспечивает поступление CoA в пероксисомы, что необходимо для активации жирных кислот перед их окислением (RGD).

Синтез липидов:

Транспорт FAD и NAD+ поддерживает окислительно-восстановительные реакции, связанные с синтезом плазмалогенов и других липидов (Agrimi et al., 2012).

Редокс-гомеостаз:

SLC25A17 поддерживает баланс редокс-кофакторов в пероксисомах, что критически важно для их функционирования (Kim et al., 2019).

Взаимодействие с другими белками:

SLC25A17 взаимодействует с белком PEX19 (через N- и C-концевые пероксисомальные таргетинговые регионы), который обеспечивает правильную локализацию SLC25A17 в пероксисомальную мембрану (GeneCards).

3. Связанные заболевания и патологии

Ген SLC25A17 ассоциирован с несколькими патологическими состояниями, хотя прямые мутации в этом гене редко описаны.

Дисфункция SLC25A17 может влиять на пероксисомальные процессы, что приводит к метаболическим нарушениям.

Пероксисомальные заболевания:

Адренолейкодистрофия:

Хотя основным геном, связанным с этим заболеванием, является ABCD1, дисфункция SLC25A17 может усугублять нарушения метаболизма жирных кислот в пероксисомах (GeneCards).

Общие пероксисомальные нарушения:

Нарушение транспорта кофакторов может приводить к дефектам β-окисления, что связано с накоплением очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA) и другими метаболическими проблемами.

Онкологические заболевания:

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC):

Исследования показывают, что SLC25A17 высоко экспрессирован в тканях TNBC и связан с неблагоприятным прогнозом.
Снижение экспрессии SLC25A17 (нокдаун) подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток TNBC, индуцируя апоптоз и аутофагию через ROS-зависимый путь JAK2/STAT3 (Zhou et al., 2024).

Рак головы и шеи (HNSCC):

Высокая экспрессия гена SLC25A17 коррелирует с худшим общим выживанием и прогрессией заболевания.
Ген SLC25A17 рассматривается как потенциальный биомаркер для прогнозирования прогноза и иммунного микроокружения опухоли (Shi et al., 2023).

Другие ассоциации:

Аденозукцинатлиазная недостаточность и синдром Рубинштейна-Тейби:

Ортологи SLC25A17 связаны с этими состояниями, хотя точные механизмы не ясны (RGD).

Неврологические нарушения:

Исследования на мышах показали, что изменения экспрессии генов семейства SLC25, включая SLC25A17, могут быть маркерами митохондриальной дисфункции в мозге при тревожно-депрессивных состояниях, хотя для SLC25A17 специфические изменения не были отмечены (Filipović et al., 2018).

4. Исследовательские материалы и модельные системы

Функциональные исследования:

Характеристика транспорта:

В 2012 году Agrimi et al. идентифицировали SLC25A17 как пероксисомальный транспортер CoA, FAD и NAD+.
Рекомбинированный и очищенный белок был встроен в липосомы, что позволило изучить его транспортные свойства и кинетические параметры (Agrimi et al., 2012).

Роль в онкологии:

Zhou et al. (2024) продемонстрировали, что нокдаун SLC25A17 в клеточных линиях TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT549) снижает пролиферацию, индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G1, апоптоз и аутофагию через ROS-зависимый путь JAK2/STAT3 (Zhou et al., 2024).
Shi et al. (2023) использовали мультиомиксные данные для идентификации SLC25A17 как биомаркера в HNSCC, показав его связь с прогнозом и иммунным микроокружением (Shi et al., 2023).

Исследования на животных:

Зебрафиш:

Kim et al. (2019) изучили два ортолога slc25a17 у зебрафиш, показав, что их нокдаун нарушает функцию пероксисом, изменяет липидный состав и влияет на развитие плавательного пузыря. Инъекция CoA, но не NAD+, восстанавливала дефекты, подтверждая роль SLC25A17 как транспортера CoA (Kim et al., 2019).

Мыши:

Van Veldhoven et al. (2020) создали мышей с генетической ловушкой Slc25a17 (Slc25a17–/–).
На генетическом фоне Swiss Webster фенотипических изменений не наблюдалось, но на смешанном фоне (129/OlaHsd и C57BL/6) нокаут приводил к летальности, указывая на важность гена в эмбриогенезе.
Исследование также показало роль Slc25a17 в пероксисомальной деградации фитановой и пристановой кислот (Van Veldhoven et al., 2020).

Модельные системы и инструменты:

Клеточные линии:

Используются клеточные линии TNBC (MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT549) и нормальные эпителиальные клетки молочной железы (MCF10A) для изучения роли SLC25A17 в онкологии (Zhou et al., 2024).

CRISPR/Cas9:

Доступны CRISPR-клоны для SLC25A17 (например, от Applied Biological Materials и Synthego), включая нокаутные векторы и вирусы (ленти-, адено-, AAV) (GeneCards).

Мышинные и зебрафиш модели:

Используются для изучения роли SLC25A17 в развитии и метаболизме. Например, нокаутные мыши (Slc25a17Gt(XG038)Byg) и зебрафиш с нокдауном slc25a17 (MGI, Kim et al., 2019).

Антитела:

Доступны антитела против SLC25A17 (например, анти-SLC25A17 N-Term, AA 63-112), используемые для иммуногистохимии и вестерн-блоттинга (GeneCards).

Базы данных и ресурсы:

GeneCards - Предоставляет полную информацию о SLC25A17, включая функцию, белки, пути, ортологи и экспрессию.
NCBI Gene - Содержит данные о гене SLC25A17 у человека и ортологах у других видов.
Ensembl - Информация о транскриптах и ортологах SLC25A17 у мышей (ENSMUSG00000022404).
ZFIN - Данные о slc25a17 у зебрафиш, включая экспрессию и фенотипы.
UniProt - Информация о белке SLC25A17, его доменах и взаимодействиях.

5. Ключевые направления исследований

Пероксисомальный метаболизм:

Исследования сосредоточены на роли SLC25A17 в транспорте кофакторов и его влиянии на β-окисление жирных кислот и синтез липидов (Agrimi et al., 2012).
Изучается вклад SLC25A17 в поддержание редокс-гомеостаза в пероксисомах (Kim et al., 2019).

Онкология:

SLC25A17 рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень в TNBC и HNSCC.
Исследуются механизмы, через которые его нокдаун индуцирует апоптоз и аутофагию (Zhou et al., 2024).
Анализируется его роль в иммунном микроокружении опухолей и прогностическая ценность (Shi et al., 2023).

Развитие и эмбриогенез:

Исследования на зебрафиш и мышах показывают роль SLC25A17 в развитии органов (например, плавательного пузыря у зебрафиш) и выживаемости эмбрионов (Van Veldhoven et al., 2020, Kim et al., 2019).

Неврологические и психоэмоциональные расстройства:

Изучается связь экспрессии генов семейства SLC25, включая SLC25A17, с митохондриальной дисфункцией в мозге при стресс-индуцированных состояниях (Filipović et al., 2018).

6. Перспективы и открытые вопросы

Терапевтический потенциал:

SLC25A17 может стать мишенью для лечения TNBC и HNSCC, но необходимы дальнейшие исследования для разработки специфических ингибиторов.

Механизмы регуляции:

Не до конца понятно, как регулируется экспрессия SLC25A17 в нормальных и патологических условиях.

Роль в других заболеваниях:

Связь SLC25A17 с неврологическими и редкими метаболическими нарушениями требует дополнительных исследований.

Моделирование:

Создание более точных модельных систем (например, условных нокаутов у мышей) может помочь в изучении тканеспецифичных функций SLC25A17.

7. Рекомендации для дальнейшего изучения

Первичные источники:

Agrimi et al., 2012 - "The human gene SLC25A17 encodes a peroxisomal transporter of coenzyme A, FAD and NAD+." Biochem J.
Zhou et al., 2024 - "SLC25A17 inhibits autophagy to promote triple-negative breast cancer tumorigenesis by ROS-mediated JAK2/STAT3 signaling pathway." Cancer Cell Int.
Kim et al., 2019 - "Slc25a17 acts as a peroxisomal coenzyme A transporter and regulates multiorgan development in zebrafish." J Cell Physiol.
Van Veldhoven et al., 2020 - "Slc25a17 Gene Trapped Mice: PMP34 Plays a Role in the Peroxisomal Degradation of Phytanic and Pristanic Acid." Front Cell Dev Biol.

Базы данных:

GeneCards - для общей информации о гене.
PubMed - для поиска актуальных статей.
Ensembl и ZFIN - для данных об ортологах и экспрессии.

Экспериментальные ресурсы:

Заказ CRISPR-клонов или антител через Addgene или Applied Biological Materials.
Использование мышиных или зебрафиш моделей через IMPC или ZFIN.

Заключение

Ген SLC25A17 - Кодирует пероксисомальный транспортер, играющий ключевую роль в метаболизме кофакторов (CoA, FAD, NAD+) и поддержании пероксисомального гомеостаза.

Дисфункция гена SLC25A17 связана с пероксисомальными нарушениями, онкологическими заболеваниями (TNBC, HNSCC) и, возможно, неврологическими расстройствами.

Исследования на клеточных линиях, мышах и зебрафишах продолжают раскрывать его функции и терапевтический потенциал.