Ген SLC25A18

Ген SLC25A18 (Solute Carrier Family 25 Member 18) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков (solute carrier family 25), которые обеспечивают транспорт различных метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий.

Ген SLC25A18 играет важную роль в транспорте глутамата и аспартата, участвуя в метаболических процессах, малат-аспартатный челнок, и имеет потенциальное значение в контексте неврологических и нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

1. Общее описание гена SLC25A18

Локализация и структура:

Хромосомное расположение:

Ген SLC25A18 находится на хромосоме 22 в локусе 22q11.21 у человека (NCBI Gene).

Геномная последовательность:

Согласно данным NCBI, ген охватывает участок от 17,562,470 до 17,592,256 пар оснований на хромосоме 22 (GRCh38.p13).
Ген SLC25A18 содержит 13 экзонов.

Синонимы:

Ген также известен как GC2, Glutamate/H(+) symporter 2, Mitochondrial glutamate carrier 2 (GeneCards).

Кодируемый белок:

SLC25A18 кодирует белок, расположенный преимущественно во внутренней мембране митохондрий, хотя он также может быть найден в митохондриальной матрице и цитоплазме.
Белок функционирует как глутамат/протонный симпортер, обеспечивая транспорт L-глутамина и L-аспартата из цитозоля в митохондриальную матрицу с одновременным импортом протона. Критически важно для поддержания метаболического баланса и энергетического обмена в клетке (GeneCards).

Молекулярная функция:

Белок обладает активностью транспортера L-аспартата и L-глутамина, участвует в малат-аспартатном челноке и глутаматном транспорте.

Экспрессия:

Ген экспрессируется в различных тканях, но наиболее высокая экспрессия наблюдается в тканях с высоким энергетическим метаболизмом, мозг, сердце и печень (Protein Atlas).
Исследования показывают, что экспрессия SLC25A18 может изменяться в условиях воспаления и неврологических расстройств. Экспрессия гена снижается после травмы спинного мозга, но увеличивается в макрофагах после обработки IL4/IL13.

2. Функции и биологические процессы

Транспорт глутамата и аспартата:

SLC25A18 участвует в транспорте глутамата, который является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе.
Процесс важен для нейротрансмиссии, а также метаболизма глутамата, связанного с синтезом нейротрансмиттеров и энергетическим обменом.
Участие в малат-аспартатном челноке обеспечивает перенос восстановительных эквивалентов (NADH) через митохондриальную мембрану, что необходимо для окислительного фосфорилирования (Palmieri et al., 2001).

Роль в метаболизме:

Ген SLC25A18 связан с метаболическими путями, включающими транспорт аминокислот и неорганических ионов.
Ген SLC25A18 взаимодействует с другими белками семейства SLC25, SLC25A22 (паралог).
Потенциально участвует в регуляции воспалительных процессов, так как экспрессия SLC25A18 коррелирует с уровнями воспаления в различных моделях.

Ассоциации с заболеваниями:

Болезнь Альцгеймера:

Исследования показали, что повышенная экспрессия SLC25A18 коррелирует с развитием болезни Альцгеймера, что связано с нарушением глутаматного обмена и эксайтотоксичностью, вызванной накоплением глутамата (ResearchSquare, 2022).

Неврологические расстройства:

Ген ассоциирован с состояниями, иммунодефицит 51, нейроразвивающие расстройства и детская полиартериит (RGD).

Офтальмологические заболевания:

SLC25A18 связан с врожденной амаврозой Лебера 12 и эпилептической энцефалопатией с лейкодистрофией.

Онкология:

Ген находится в области хромосомы 22, связанной с синдромом кошачьего глаза, и может быть вовлечен в аномалии, аноректальные, почечные и преаурикулярные пороки (Knijnenburg et al., 2012).

3. Исследовательские материалы и ключевые публикации

Ассоциация с болезнью Альцгеймера:

Исследование, опубликованное на ResearchSquare, показало корреляцию между экспрессией SLC25A18 и развитием болезни Альцгеймера.
Анализ данных Gene Expression Omnibus (GEO, датасет GSE5281) выявил, что SLC25A18 является одним из 584 дифференциально экспрессированных генов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Экспрессия гена была повышена в энторинальной коре, гиппокампе, височной ассоциативной коре и верхней лобной извилине (ResearchSquare, 2022).

Экспериментальные модели:

В трансгенной модели 5×FAD, химически индуцированной модели (AlCl3 + D-галактоза) и модели естественного старения экспрессия SLC25A18 была повышена.
В клеточной линии Neuro 2A, индуцированной Aβ1-42 (амилоидный бета-пептид), также наблюдалось увеличение экспрессии SLC25A18 (ResearchGate, 2022).

Выводы:

SLC25A18 может быть мишенью для терапии болезни Альцгеймера, так как его повышенная экспрессия связана с эксайтотоксичностью и нарушением глутаматного обмена.

Функциональная характеристика:

Fiermonte et al. (2002) описали идентификацию и функциональную характеристику митохондриального транспортера глутамата, кодируемого SLC25A18. Были изучены бактериальная экспрессия, реконструкция и распределение в тканях двух человеческих изоформ (Fiermonte et al., 2002).
Palmieri et al. (2001) показали, что SLC25A18, наряду с другими транспортерами (Citrin и Aralar1), стимулируется кальцием и участвует в транспорте аспартата/глутамата в митохондриях (Palmieri et al., 2001).

Генетические и онкологические исследования:

Knijnenburg et al. (2012) описали трипликацию в критической области синдрома кошачьего глаза на хромосоме 22q11.21, включающей SLC25A18, которая связана с аноректальными, почечными и преаурикулярными аномалиями (Knijnenburg et al., 2012).
Footz et al. (2001) проанализировали область хромосомы 22, включая SLC25A18, в контексте синдрома кошачьего глаза и консервативного синтенного региона у мышей (Footz et al., 2001).

4. Ассоциации с заболеваниями и клиническое значение

Болезнь Альцгеймера:

Повышенная экспрессия SLC25A18 связана с эксайтотоксичностью, вызванной накоплением глутамата, что является ключевым фактором патогенеза болезни Альцгеймера. Делает ген потенциальной мишенью для разработки новых терапевтических подходов (ResearchSquare, 2022).
Исследования на животных моделях и клеточных линиях подтверждают, что SLC25A18 может быть вовлечен в прогрессирование болезни.

Неврологические и нейроразвивающие расстройства:

Ген связан с иммунодефицитом 51, нейроразвивающими расстройствами и эпилептической энцефалопатией. Ассоциации требуют дальнейшего изучения, так как механизмы остаются неясными (RGD).

Синдром кошачьего глаза:

Ген находится в критической области хромосомы 22q11.21, связанной с синдромом. Трипликация области приводит к аномалиям развития, включая пороки сердца, почек и слухового аппарата (Knijnenburg et al., 2012).

Потенциальная роль в воспалении:

Экспрессия SLC25A18 коррелирует с воспалительными процессами, что может быть связано с его ролью в метаболизме глутамата и регуляции иммунного ответа.

5. Направления будущих исследований

Болезнь Альцгеймера:

Необходимы дополнительные исследования для подтверждения роли SLC25A18 в патогенезе болезни Альцгеймера и разработки таргетной терапии, направленной на регуляцию экспрессии гена или активности белка.

Неврологические расстройства:

Изучение ассоциаций SLC25A18 с другими нейродегенеративными и нейроразвивающими заболеваниями может выявить новые терапевтические мишени.

Функциональная геномика:

Использование CRISPR/Cas9 и других методов генного редактирования для изучения функций SLC25A18 в различных клеточных и животных моделях.

Онкология и генетические синдромы:

Дальнейший анализ роли SLC25A18 в области 22q11.21 может уточнить его вклад в синдром кошачьего глаза и другие генетические аномалии.

6. Ресурсы для исследований

Первичные источники:

Fiermonte et al., 2002 - "The human mitochondrial glutamate carrier: characterization of transport properties and identification of isoforms." J Biol Chem.
Palmieri et al., 2001 - "Identification of the mitochondrial glutamate transporter in human cells." EMBO J.
Knijnenburg et al., 2012 - "Chromosomal duplication involving the critical region for the cat eye syndrome in a patient with ocular coloboma and anal atresia." Eur J Hum Genet.
Footz et al., 2001 - "Analysis of a 1-Mb BAC contig overlapping the chromosome 22q11.2 deletion syndrome region: identification of a new gene." Genome Res.
ResearchSquare, 2022 - "Correlation of SLC25A18 expression with Alzheimer’s disease progression."
ResearchGate, 2022 - "Expression of SLC25A18 is positively correlated with Alzheimer’s disease."

Базы данных:

NCBI Gene - для общей информации о гене.
GeneCards - для данных о функциях и ассоциациях.
Protein Atlas - для экспрессии в тканях.
RGD - для данных о заболеваниях.

Заключение

Ген SLC25A18 - Кодирует митохондриальный транспортер глутамата и аспартата, играющий ключевую роль в метаболизме аминокислот и энергетическом обмене.

Его ассоциации с болезнью Альцгеймера, неврологическими расстройствами и генетическими синдромами, синдром кошачьего глаза, делают его важным объектом для исследований.

Доступные данные указывают на потенциал SLC25A18 как терапевтической мишени, в контексте нейродегенеративных заболеваний.