Ген SLC25A19

Ген SLC25A19 (Solute Carrier Family 25 Member 19) - Кодирует белок, который является митохондриальным транспортером тиаминпирофосфата (TPP), обеспечивающим поступление TPP в митохондрии.

Ген SLC25A19 играет ключевую роль в энергетическом метаболизме, поскольку TPP является важным кофактором для ферментов, участвующих в цикле Кребса и других метаболических путях.

Мутации в гене SLC25A19 связаны с редкими наследственными заболеваниями, включая амишскую летальную микроцефалию и синдром дисфункции метаболизма тиамина 4 (THMD4).

1. Общая характеристика гена SLC25A19

Локализация:

Ген SLC25A19 расположен на хромосоме 17q25.3 у человека.
Он охватывает около 16,5 тысяч пар оснований и состоит из 9 экзонов, при этом старт трансляции находится в 4-м экзоне (Iacobazzi et al., 2001).

Структура белка:

Ген SLC25A19 кодирует белок из 320 аминокислот, относящийся к семейству митохондриальных переносчиков (Mitochondrial Carrier Family, MCF).
Белок состоит из трех тандемных повторов по ~100 аминокислот, образующих шесть трансмембранных доменов.
Трансмембранные спирали расположены под углом к мембране, с характерным изломом из-за консервативного остатка пролина (GeneCards, Nabokina et al., 2013).

Функция:

Первоначально считалось, что ген SLC25A19 является митохондриальным переносчиком дезоксирибонуклеотидов (DNC), необходимым для синтеза митохондриальной ДНК.
Однако исследования показали, что его основная функция - транспорт тиаминпирофосфата (TPP) в митохондрии.
TPP необходим для работы ферментного комплекса альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, участвующего в цикле Кребса, что критично для энергетического метаболизма и развития мозга (MedlinePlus Genetics, Kang и Samuels, 2008).

Альтернативный сплайсинг:

Идентифицированы три транскрипта гена SLC25A19, различающиеся по 5'-концу из-за альтернативного сплайсинга (Iacobazzi et al., 2001).

Консервация:

Ген SLC25A19 высоко консервативен среди видов, от бактерий до мышей и человека, что подчеркивает его эволюционную значимость (Nabokina et al., 2013).

2. Биологическая роль и метаболизм

Транспорт TPP:

Ген SLC25A19 обеспечивает доставку TPP из цитоплазмы в митохондрии, где TPP действует как кофактор для ферментов, включая альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и пируватдегидрогеназу.
Эти ферменты участвуют в ключевых метаболических процессах, включая цикл Кребса и окислительное фосфорилирование (MedlinePlus Genetics).

Роль в развитии мозга:

Транспорт TPP в митохондрии важен для нейронального развития, поскольку энергоемкие процессы в мозге зависят от митохондриального метаболизма.
Нарушение этой функции приводит к тяжелым неврологическим расстройствам (MedlinePlus Genetics).

Регуляция экспрессии:

Промотор гена SLC25A19 не содержит типичного TATA-бокса, но имеет два инвертированных CCAAT-бокса, которые связываются с транскрипционным фактором NF-Y, регулирующим базовую активность промотора.
Минимальная область промотора, необходимая для транскрипции, находится между -131 и +20 относительно дистального стартового сайта транскрипции (Nabokina et al., 2013).

3. Ассоциированные заболевания

Мутации в гене SLC25A19 вызывают два основных фенотипа: амишскую летальную микроцефалию и синдром дисфункции метаболизма тиамина 4 (THMD4).
Эти заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Амишская летальная микроцефалия:

Клинические признаки:

Тяжелая врожденная микроцефалия.
Задержка развития.
Судороги.
2-оксоглутаровая ацидурия (повышенное содержание альфа-кетоглутаровой кислоты в моче).
Часто летальный исход в течение первого года жизни (MedlinePlus Genetics, Siu et al., 2010).

Молекулярная основа:

Все известные случаи связаны с гомозиготной мутацией G177A (замена глицина на аланин в позиции 177 белка, Gly177Ala).
Эта мутация нарушает транспорт TPP в митохондрии, что приводит к дефициту активности альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, накоплению альфа-кетоглутаровой кислоты и аномалиям развития.

Эпидемиология:

Заболевание преимущественно встречается в популяции амишей в США, где частота носительства мутации высока из-за генетической изоляции (MedlinePlus Genetics).

Синдром дисфункции метаболизма тиамина 4:

Клинические признаки:

Эпизодическая энцефалопатия, часто связанная с лихорадкой.
Двусторонняя дегенерация стриатума (наблюдаемая на МРТ).
Прогрессирующая полинейропатия.
Неврологическая дисфункция, включая тремор, гипотонию, нарушения походки, дисфагию и дисфонию (Chen et al., 2021, Spiegel et al., 2009, Siu et al., 2010).

Молекулярная основа:

THMD4 вызывается гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене SLC25A19, включая G125S и S194P (ранее описанные мутации).
Q192H (c.576G>C) - новая мутация, влияющая на трансляционную эффективность или стабильность белка (Bottega et al., 2019, Bottega et al., 2019).
Четыре новых варианта, идентифицированных в 2021 году: c.169G>A (p.Ala57Thr), c.383C>T (p.Ala128Val), c.76G>A (p.Gly26Arg), c.745T>A (p.Phe249Ile).
Эти варианты снижают уровень TPP в митохондриях, подтверждено функциональными исследованиями (Chen et al., 2021).

Диагностика:

Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием (секвенирование экзома) и выявлением biallelic патогенных вариантов в гене SLC25A19.
МРТ показывает изменения в базальных ганглиях, что помогает отличить THMD4 от других энцефалопатий, включая острую некротизирующую энцефалопатию (Chen et al., 2021).

Лечение:

Пероральный прием тиамина (400-600 мг/день) с увеличением дозы (до 1500 мг/день) при лихорадке, хирургии или декомпенсации.
Поддерживающая терапия: противосудорожные препараты, лечение дистонии (тригексифенидил, L-допа), реабилитация, физиотерапия и логопедия (Siu et al., 2010).
Эффективность тиамина варьирует: у некоторых пациентов наблюдается улучшение периферической нейропатии, но пациент с мутацией Q192H не показал клинического ответа (Bottega et al., 2019).

4. Исследования и ключевые материалы

Геномная организация и картирование:

Исследование Iacobazzi et al. (2001) описало геномную организацию гена SLC25A19, его локализацию на хромосоме 17q25.3 и структуру из 9 экзонов.
Было подтверждено, что ген SLC25A19 кодирует белок, который изначально считался переносчиком дезоксирибонуклеотидов (MedlinePlus Genetics, Iacobazzi et al., 2001).
Kang и Samuels (2008) предоставили доказательства, что ген SLC25A19 не является DNC, а транспортирует TPP, основываясь на кинетике ферментов, выравнивании гомологичных белков дрожжей, исследованиях нокаута и клинических данных пациентов с амишской микроцефалией (Kang и Samuels, 2008).

Функциональные исследования:

Lindhurst et al. (2006) показали, что нокаут Slc25a19 у мышей вызывает дефицит TPP в митохондриях, эмбриональную летальность, пороки ЦНС и анемию, подчеркивая роль гена в развитии и метаболизме (MedlinePlus Genetics).
Chen et al. (2021) идентифицировали четыре новых варианта гена SLC25A19, связанных с THMD4, и провели функциональные исследования, подтвердившие снижение транспорта TPP при этих мутациях.
Использовались методы секвенирования экзома, сайт-направленного мутагенеза и анализа митохондриальных фракций (Chen et al., 2021).
Bottega et al. (2019) исследовали мутацию Q192H, показав, что она влияет на стабильность белка hMTPPT, а не на экспрессию мРНК, что подтверждает ее патогенность (Bottega et al., 2019, Bottega et al., 2019).
Nabokina et al. (2013) охарактеризовали минимальный промотор гена SLC25A19, выявив роль NF-Y в регуляции базовой транскрипции и отсутствие TATA-бокса (Nabokina et al., 2013).

Клинические исследования:

Rosenberg et al. (2002) впервые связали мутацию G177A с амишской микроцефалией, установив связь между дефицитом гена SLC25A19 и метаболическими нарушениями (MedlinePlus Genetics).
Spiegel et al. (2009) описали фенотип THMD4 у четырех пациентов с двусторонней некрозой стриатума и полинейропатией, выявив патогенную миссенс-мутацию в гене SLC25A19 (Spiegel et al., 2009).
Porta et al. (2020) представили обзор случаев THMD4, подчеркнув различия в фенотипе по сравнению с амишской микроцефалией (нормальный размер головы, нормальное раннее развитие, отсутствие ацидурии) (Spiegel et al., 2009).
Gowda et al. (2019) сообщили о двух случаях THMD4 в Индии, подтвердив эффективность тиаминовой терапии в некоторых случаях (Gowda et al., 2019).

Онкологические исследования:

Исследование на ScienceDirect (2023) выявило, что повышенная экспрессия гена SLC25A19 в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) связана с прогрессией опухоли, иммунной инфильтрацией и ферроптозом.
Силенсинг гена SLC25A19 in vitro ингибировал пролиферацию и миграцию раковых клеток, индуцируя ферроптоз, что делает ген потенциальной мишенью для терапии ГЦК (ScienceDirect, 2023).

Модельные организмы:

Данные по гену Slc25a19 у мышей (IMPC) и крыс (Rat Genome Database) подтверждают его роль в транспорте TPP и ассоциацию с фенотипами, сходными с человеческими заболеваниями (IMPC, Rat Genome Database).
У рыбок данио (ZFIN) ген slc25a19 предсказывается как транспортер TPP, активный в митохондриальной мембране (ZFIN).

5. Диагностика и генетическое консультирование

Диагностика:

Подозрение на дефицит гена SLC25A19 возникает при наличии клинических признаков (микроцефалия, энцефалопатия, изменения на МРТ).
Диагноз подтверждается молекулярным тестированием (секвенирование экзома или панели генов).
Анализ мочи на органические кислоты может выявить 2-оксоглутаровую ацидурию у пациентов с амишской микроцефалией (Siu et al., 2010).

Генетическое консультирование:

Поскольку заболевание аутосомно-рецессивное, при наличии двух гетерозиготных родителей риск рождения больного ребенка составляет 25%.
Возможны тестирование носителей, пренатальная диагностика и преимплантационное генетическое тестирование (Siu et al., 2010).

6. Перспективы исследований

Функциональная роль:

Необходимо дальнейшее изучение молекулярных механизмов транспорта TPP и регуляции гена SLC25A19 на посттранскрипционном уровне (Nabokina et al., 2013).

Терапия:

Исследования эффективности тиамина и других метаболических подходов (включая антиоксиданты) могут улучшить лечение THMD4.

Онкология:

Роль гена SLC25A19 в раке (особенно ГЦК) требует дополнительных исследований для разработки таргетных терапий (ScienceDirect, 2023).

Модельные системы:

Использование CRISPR/Cas9 и других геномных технологий в клеточных и животных моделях может уточнить патогенез и тестировать терапевтические подходы (GeneCards).

7. Доступные ресурсы

Базы данных:

GeneCards - Полная информация о гене SLC25A19, включая функцию, белки, пути, ортологи и экспрессию.
NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC25A19, включая аннотации и ссылки.
MedlinePlus Genetics - Общедоступная информация о гене SLC25A19 и связанных заболеваниях.
OMIM - Подробные описания MCPHA (#607196) и THMD4 (#613710).
ClinVar - База патогенных вариантов гена SLC25A19.

Инструменты:

CRISPR-клоны и векторы для гена SLC25A19 (Applied Biological Materials, Synthego, VectorBuilder) для функциональных исследований (GeneCards).
Primer3Plus и Exonprimer для дизайна ПЦР-праймеров (UCSC Genome Browser).

Публикации:

PubMed - Более 50 релевантных статей, включая ключевые исследования Lindhurst et al. (2006), Chen et al. (2021), Bottega et al. (2019) (MedlinePlus Genetics, Chen et al., 2021, Bottega et al., 2019).
PMC - Доступ к полным текстам многих статей, включая Chen et al. (2021) (Chen et al., 2021).

Заключение

Ген SLC25A19 играет критическую роль в митохондриальном транспорте TPP, обеспечивая энергетический метаболизм и развитие мозга.

Мутации в гене SLC25A19 вызывают тяжелые наследственные заболевания, включая амишскую летальную микроцефалию и THMD4, с различными клиническими проявлениями.

Современные исследования раскрывают молекулярные механизмы, новые патогенные варианты и потенциальные терапевтические подходы, включая тиаминовую терапию и таргетинг в онкологии.