Ген SLC25A1

Ген SLC25A1 (CTP - Citrate Transport Protein) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков (SLC25).

Ген SLC25A1 расположен на 22-й хромосоме человека (локус 22q11.21) и высоко консервативен у различных видов, включая рыб, дрожжи и грибы.

Ниже представлено подробное описание функции гена, его структуры, связанных с ним заболеваний и ключевых исследований.

1. Функция гена SLC25A1

Ген SLC25A1 кодирует белок, который осуществляет транспорт цитрата из митохондрий в цитозоль в обмен на малат, поступающий в митохондрии.
Процесс имеет ключевое значение для энергетического метаболизма, синтеза липидов, эпигенетической регуляции и регуляции метаболизма.
Цитрат и малат участвуют в реакциях цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), который обеспечивает производство энергии в клетке.
Цитрат, транспортируемый в цитозоль, используется для синтеза жирных кислот и стеролов, а также для регуляции гликолиза (MedlinePlus).
Цитрат в цитозоле служит субстратом для синтеза ацетил-КоА, который необходим для биосинтеза жирных кислот и холестерина.
Процесс особенно важен в тканях, активно синтезирующих липиды, включая печень и жировую ткань (MDPI).
Ацетил-КоА, производимый из цитрата, участвует в ацетилировании гистонов, влияя на экспрессию генов (MDPI).
Цитрат действует как аллостерический регулятор ферментов, включая фосфофруктокиназу-1, влияя на гликолиз и глюконеогенез.
Белок SLC25A1 локализован во внутренней мембране митохондрий и функционирует как антипортер, обеспечивая обмен цитрата на малат или другие дикарбоновые кислоты (RGD).

2. Структура гена и белка

Ген:

SLC25A1 состоит из нескольких экзонов и интронов, его последовательность была впервые описана в 1997 году (Iacobazzi et al.).
Ген содержит альтернативные сплайсинговые варианты, что приводит к образованию различных транскриптов (MedlinePlus).

Белок:

Белок SLC25A1 (также называемый CIC) состоит из примерно 311 аминокислот и имеет шесть трансмембранных доменов, характерных для семейства митохондриальных переносчиков.
Его молекулярная масса составляет около 34 кДа.
Белок высоко экспрессируется в тканях с активным метаболизмом, включая печень, почки, поджелудочную железу, мозг и жировую ткань (NCBI, Antibodypedia).

Псевдогены:

Псевдогены SLC25A1 обнаружены на хромосомах 7, 11, 16 и 19, что может усложнять генетический анализ (Sino Biological, Antibodypedia).

3. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC25A1 ассоциированы с несколькими редкими генетическими заболеваниями, а также с онкологическими и метаболическими нарушениями.

Комбинированная D,L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D,L-2-HGA):

Описание:

Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в SLC25A1, приводящими к снижению функции цитратного транспортера.
Нарушение транспорта цитрата и малата приводит к накоплению токсичных метаболитов, включая D-2-гидроксиглутаровую и L-2-гидроксиглутаровую кислоты, в клетках (MedlinePlus).

Симптомы:

Тяжелые неврологические нарушения, включая задержку развития, эпилепсию, гипотонию и энцефалопатию.
Симптомы обычно проявляются в раннем младенчестве.
Мозг особенно уязвим к токсическому действию этих метаболитов (MedlinePlus).

Механизм:

Мутации (их известно не менее 12) значительно снижают активность белка SLC25A1, нарушая энергетический метаболизм и вызывая накопление токсичных соединений.
Высокие уровни D-2- и L-2-гидроксиглутарата повреждают клетки, особенно нейроны (MedlinePlus).

Диагностика:

Диагностируется с помощью анализа мочи на содержание гидроксиглутаровых кислот и генетического тестирования (GenCC).

Источник:

Nota et al. (2013) впервые описали связь дефицита SLC25A1 с D,L-2-HGA (MedlinePlus).

Врожденный миастенический синдром 23 типа (CMS23):

Описание:

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в SLC25A1, приводящими к нарушению нервно-мышечной передачи (GenCC).

Симптомы:

Мышечная слабость, утомляемость, проблемы с дыханием и движением (Orphanet).

Механизм:

Нарушение транспорта цитрата может влиять на метаболизм нейронов и синаптическую передачу, хотя точные механизмы требуют дальнейшего изучения.

Онкологические заболевания:

Роль в раке:

Усиленная экспрессия или амплификация гена SLC25A1 наблюдается в ряде опухолей, включая рак печени, легких и молочной железы.
Связано с повышенной потребностью раковых клеток в цитрате для синтеза липидов, необходимых для быстрого роста.
SLC25A1 считается потенциальной мишенью для терапии (MDPI).

Ингибиторы:

Разработаны ингибиторы SLC25A1, включая CTPI-2, которые демонстрируют перспективы в лечении рака и метаболических нарушений.
CTPI-2 снижает рост опухолей и улучшает метаболические параметры в моделях мышей (MDPI).

Метаболические и аутоиммунные нарушения:

Метаболический синдром и диабет:

Исследования показывают, что экспрессия SLC25A1 регулируется уровнем глюкозы в крови.
Ингибиторы SLC25A1, включая CTPI-2, могут улучшать чувствительность к инсулину и снижать глюкозную непереносимость, что делает их перспективными для лечения диабета и неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD/NASH) (MDPI).

Аутоиммунные заболевания:

Изменения активности SLC25A1 связаны с ревматоидным артритом и болезнью Бехчета, хотя механизмы остаются не до конца изученными (MDPI).

Синдром Дауна:

Нарушение функции SLC25A1 может играть роль в метаболических изменениях при синдроме Дауна (MDPI).

4. Ключевые исследования и материалы

Ниже приведены основные исследования, связанные с геном SLC25A1, с акцентом на его функцию, структуру и клиническое значение.
Эти работы доступны через PubMed и другие научные базы данных.

Структурные и функциональные исследования:

Iacobazzi V, Lauria G, Palmieri F. (1997) "Organization and sequence of the human gene for the mitochondrial citrate transport protein." DNA Seq. DOI: 10.3109/10425179709034029.
Первое исследование, описывающее организацию и последовательность гена SLC25A1 у человека.
Установлена структура гена и его локализация на хромосоме 22 (MedlinePlus).
Palmieri F. (2013) "The mitochondrial transporter family SLC25: identification, properties and physiopathology." Mol Aspects Med.
Обзор семейства митохондриальных переносчиков, включая SLC25A1, с акцентом на их роль в физиологии и патологии (MedlinePlus).

Клинические исследования:

Nota B, et al. (2013) "Deficiency in SLC25A1, encoding the mitochondrial citrate carrier, causes combined D-2- and L-2-hydroxyglutaric aciduria." Am J Hum Genet. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.009.
Ключевое исследование, установившее связь мутаций SLC25A1 с D,L-2-HGA.
Описаны механизмы накопления токсичных метаболитов и их влияние на мозг (MedlinePlus).
Stoffel M, et al. (1996) "The human mitochondrial citrate transporter gene (SLC20A3) maps to chromosome band 22q11." Hum Genet.
Исследование, уточняющее локализацию гена и его связь с регионом, ассоциированным с синдромом ДиДжорджи и шизофренией (WikiGenes).

Онкология и метаболизм:

Fernandez HR, et al. (2021) "The mitochondrial citrate carrier SLC25A1/CIC and the fundamental role of citrate in cancer, inflammation and beyond." Biomolecules. DOI: 10.3390/biom11020207.
Обзор роли SLC25A1 в раке, воспалении и метаболических заболеваниях.
Рассматриваются перспективы ингибиторов SLC25A1, включая CTPI-2, для терапии (MDPI).
Rauckhorst AJ, et al. (2025) "A hierarchical hepatic de novo lipogenesis substrate supply network utilizing pyruvate, acetate, and ketones." Cell Metab. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.12.001.
Исследование, изучающее роль SLC25A1 в липогенезе и метаболизме печени, с акцентом на его взаимодействие с другими метаболическими путями (MGI).

Ингибиторы и терапевтические подходы:

Mycielska ME, et al. (2018) "Citrate transport and metabolism in cancer." Front Immunol.
Исследование роли цитратного транспорта в метаболизме раковых клеток и потенциала ингибиторов SLC25A1 (WikiGenes).
Catalina-Rodriguez O, et al. (2018) "The mitochondrial citrate transporter, CIC, is essential for hepatic lipogenesis." J Biol Chem.
Демонстрирует критическую роль SLC25A1 в липогенезе печени и его связь с метаболическими заболеваниями (MDPI).

Генетические базы данных и ресурсы:

AceView (NCBI) - Предоставляет информацию о сплайсинговых вариантах SLC25A1, экспрессии в различных тканях и ортологах в других организмах.
Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка SLC25A1 в различных тканях человека.
GenCC - Информация о генетических ассоциациях SLC25A1 с заболеваниями, включая D,L-2-HGA и CMS23.
Orphanet - Ресурс, описывающий редкие заболевания, связанные с SLC25A1, и диагностические подходы.
Mouse Genome Informatics (MGI) - Данные о фенотипах мышей с нокаутом Slc25a1, включая метаболические и неврологические нарушения.

5. Экспрессия и регуляция

Тканевая экспрессия:

SLC25A1 высоко экспрессируется в печени, почках, поджелудочной железе, мозге, жировой ткани и других метаболически активных тканях (NCBI, Antibodypedia).

Регуляция:

Экспрессия гена регулируется метаболическими сигналами, включая уровень глюкозы.
Высокий уровень глюкозы усиливает экспрессию SLC25A1, тогда как низкий уровень глюкозы подавляет её.
Делает SLC25A1 потенциальной мишенью для лечения метаболических расстройств (MDPI).

Эпигенетическая регуляция:

Цитрат, транспортируемый SLC25A1, влияет на ацетилирование гистонов, что может модулировать экспрессию других генов (MDPI).

6. Перспективы исследований

Терапевтические мишени:

Ингибиторы SLC25A1, включая CTPI-2, показывают перспективы в лечении рака, метаболического синдрома и диабета.
Необходимы дальнейшие исследования для оценки их безопасности и эффективности (MDPI).

Модели нокаутов:

Исследования на мышах с нокаутом Slc25a1 (включая L-CIC-KO) демонстрируют частичное снижение стеатоза печени, но не полное устранение метаболических нарушений, что указывает на компенсаторные механизмы (MDPI).

Генетические исследования:

Дальнейшее изучение мутаций SLC25A1 и их связи с неврологическими и метаболическими фенотипами может улучшить диагностику и лечение редких заболеваний.

7. Рекомендации по поиску материалов

Рекомендуемые ресурсы:

PubMed - Поиск по ключевым словам "SLC25A1", "mitochondrial citrate transporter", "D,L-2-hydroxyglutaric aciduria".
NCBI Gene - Подробная информация о гене, включая последовательности, ортологи и экспрессию.
UniProt - Данные о структуре и функции белка SLC25A1.
Human Protein Atlas - Экспрессия белка в тканях.
Orphanet - Информация о редких заболеваниях, связанных с SLC25A1.
GenCC - Генетические ассоциации и клинические данные.

Заключение

Ген SLC25A1 играет центральную роль в митохондриальном транспорте цитрата, влияя на энергетический метаболизм, синтез липидов и эпигенетическую регуляцию.

Мутации в гене SLC25A1 вызывают тяжелые заболевания, включая D,L-2-HGA и CMS23, а его гиперэкспрессия связана с онкологическими и метаболическими нарушениями.

Исследования SLC25A1 продолжают раскрывать его значение в патологии и потенциал как терапевтической мишени.

Для дальнейшего изучения рекомендуется обращаться к специализированным базам данных и научным статьям, указанным выше.

Если требуется более детальный анализ конкретного аспекта, включая мутации, ингибиторы или модельные организмы, пожалуйста, уточните запрос.