+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC25A22

Ген SLC25A22

Ген SLC25A22

Ген SLC25A22 (Solute Carrier Family 25 Member 22) - Кодирует белок, который является митохондриальным переносчиком глутамата.

Ген SLC25A22 играет важную роль в метаболизме и транспорте аминокислот, а его мутации ассоциированы с серьезными неврологическими расстройствами и онкологическими заболеваниями.


1. Описание гена SLC25A22

Общая информация:

Название:

  • Solute Carrier Family 25 Member 22 (SLC25A22).

Локализация:

  • Ген расположен на коротком плече хромосомы 11 (11p15.5) у человека. Он охватывает участок примерно 7807 пар оснований и содержит 9 экзонов (Wikipedia).

Продукт гена:

  • Белок массой 34.5 кДа, состоящий из 323 аминокислот. Это многопроходной трансмембранный белок, локализованный во внутренней мембране митохондрий (Wikipedia).

Функция:

  • SLC25A22 кодирует митохондриальный глутамат/Н⁺-симпортер, который транспортирует глутамат из цитозоля в митохондриальный матрикс с одновременным импортом протона (H⁺). Ген SLC25A22 важен для метаболизма аминокислот и энергетического обмена в клетке (GeneCards).

Молекулярная функция:

Транспорт глутамата:

  • SLC25A22, наряду с паралогом SLC25A18, обеспечивает транспорт глутамата через внутреннюю митохондриальную мембрану. Это критически важно для синтеза нейротрансмиттеров, метаболизма азота и работы цикла Кребса (GeneCards).
  • Активность симпортера: Белок обладает активностью L-glutamate transmembrane transporter и amino acid:proton symporter, что подтверждено исследованиями на ортологах (Rat Genome Database).

Экспрессия:

  • Ген SLC25A22 экспрессируется во многих тканях, но особенно высокая экспрессия наблюдается в развивающемся мозге, что объясняет его роль в неврологических расстройствах. Также повышенная экспрессия отмечена в клетках колоректального рака (Wikipedia).

Гомологи и ортологи:

Паралог:

  • SLC25A18 - другой митохондриальный переносчик глутамата с аналогичной функцией (GeneCards).

Ортологи:

  • Ген SLC25A22 имеет ортологи у многих видов, включая мышей (Slc25a22, локализован на хромосоме 7), крыс и других млекопитающих (Rat Genome Database, Mouse Genome Informatics).


2. Ассоциированные заболевания

Эпилептические энцефалопатии:

  • Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 3 (EIEE3):
  • Мутации в SLC25A22 вызывают тяжелую форму эпилепсии, характеризующуюся частыми тоническими припадками или спазмами, начинающимися в младенчестве, и специфическим паттерном ЭЭГ с чередованием высокоамплитудных вспышек и почти плоских фаз подавления (suppression-burst pattern) (Wikipedia).

Генетический механизм:

  • Аутосомно-рецессивные мутации, включая миссенс-мутации, такие как p.G110R (PubMed).

Мигрирующие парциальные припадки в младенчестве (MPSI):

  • MPSI - тяжелая эпилептическая энцефалопатия с почти непрерывными мигрирующими парциальными припадками на ЭЭГ и плохим прогнозом для развития. Мутация c.G328C (p.G110R) в SLC25A22 была идентифицирована как причина MPSI в консангуинной семье (PubMed).
  • Исследования показали, что SLC25A22 экспрессируется в регионах мозга, участвующих в генезисе и контроле миоклонических припадков, особенно в развивающемся мозге (Wikipedia).

Гиперпролинемия и вакуолизированные фибробласты:

  • Новые мутации в SLC25A22 ассоциированы с гиперпролинемией (повышенным уровнем пролина в плазме) и наличием липидных вакуолей в фибробластах. Эти фенотипы наблюдались у пациентов с гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями (PubMed).
  • Предполагается, что SLC25A22 может участвовать в транспорте пролина или пиралин-5-карбоксилата (P5C), что влияет на метаболизм аминокислот в митохондриях (PubMed).

Колоректальный рак:

Повышенная экспрессия:

  • SLC25A22 гиперэкспрессирован в тканях колоректального рака по сравнению с нормальными тканями. Это ассоциировано с худшим прогнозом и снижением выживаемости пациентов (Wikipedia).

Функциональная роль:

  • Исследования показали, что SLC25A22 способствует пролиферации и выживаемости клеток колоректального рака с мутациями в генах KRAS, APC или CTNNB1. Ген считается синтетически летальным в этих условиях (Labome).
  • Нокдаун SLC25A22 в мутантных клетках колоректального рака снижает их миграцию, пролиферацию и инвазивность (Wikipedia).

Механизм:

  • SLC25A22 поддерживает внутриклеточный синтез аспартата, необходимого для роста опухолевых клеток (Labome).

Другие ассоциации (на основе ортологов):

  • У ортологов гена SLC25A22 выявлены ассоциации с такими заболеваниями, как синдром Беквита-Видемана, синдром Чанарина-Дорфмана и синдром Костелло, хотя эти связи требуют дальнейшего изучения (Rat Genome Database).


3. Исследовательские материалы

Основные направления исследований:

Неврологические расстройства:

  • Исследования фокусируются на роли SLC25A22 в эпилептических энцефалопатиях, включая EIEE3 и MPSI. Ключевые работы:
  • Poduri et al. (2013) - Идентификация мутации c.G328C (p.G110R) в SLC25A22 как причины MPSI с использованием анализа SNP и полногеномного экзомного секвенирования. Исследование показало, что SLC25A22 экспрессируется в развивающемся мозге и влияет на нейрональную возбудимость (PubMed, Labome).
  • Molinari et al. (2009) - Описание мутаций в SLC25A22 у детей с неонатальной эпилептической энцефалопатией с паттерном подавления-вспышек на ЭЭГ (Labome).
  • Reid et al. (2015) - Идентификация новых мутаций SLC25A22, ассоциированных с гиперпролинемией и вакуолизированными фибробластами, с использованием экзомного секвенирования (PubMed).
  • Методы - Экзомное секвенирование, анализ SNP, функциональные исследования на клеточных линиях (включая COS-7) с использованием GFP-меченных плазмид для изучения локализации белка (PubMed).

Онкология:

  • Исследования роли SLC25A22 в колоректальном раке:
  • Wong et al. (2016) - Демонстрация того, что SLC25A22 способствует пролиферации и выживаемости клеток колоректального рака с мутациями KRAS за счет синтеза аспартата. Нокдаун гена ингибировал рост опухолей у мышей (Labome).

Методы:

  • Анализ экспрессии в опухолевых тканях, CRISPR-нокдаун, ксенотрансплантация у мышей.

Метаболизм аминокислот:

  • Исследования метаболической роли SLC25A22 в транспорте глутамата и, возможно, пролина/P5C:
  • Palmieri (2013) - Обзор митохондриальных переносчиков семейства SLC25, включая SLC25A22, с акцентом на их роль в физиопатологии (Invitae).
  • Reid et al. (2015) - Предложение гипотезы о роли SLC25A22 в метаболизме пролина и образовании липидных вакуолей в фибробластах (PubMed).

Модельные организмы:

Мыши (Slc25a22):

  • Используются нокаутные линии мышей для изучения фенотипов, связанных с Slc25a22. Taconic Biosciences предлагает нокаутную модель мышей (модель #Slc25a22) на смешанном фоне 129S5 x C57BL/6J (Taconic Biosciences).
  • Данные International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) показывают, что значительных фенотипов, связанных с человеческими заболеваниями, у мышей с нокаутом Slc25a22 не выявлено, что может указывать на различия в функции гена у мышей и человека (IMPC).

Зебрафиш и C. elegans:

  • InVivo Biosystems предлагает кастомные модели с геномным редактированием для SLC25A22 для изучения его функций (GeneCards).

Клеточные линии:

  • CRISPR-нокдаун и нокаут-клоны для SLC25A22 доступны через Applied Biological Materials и Synthego для изучения функций гена в клеточных культурах (GeneCards).

Инструменты и ресурсы:

Базы данных:

  • GeneCards - Полная информация о гене, включая функции, белки, ассоциированные заболевания и экспрессию.
  • NCBI Gene - Подробные данные о гене SLC25A22, включая аннотации, ортологи и публикации.
  • The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка SLC25A22 в различных тканях.
  • Ensembl - Информация о транскриптах, ортологах и паралогах SLC25A22 у человека и мыши.
  • Mouse Genome Informatics - Данные о мышином ортологе Slc25a22, включая экспрессию и фенотипы.

CRISPR и векторы:

  • VectorBuilder предлагает CRISPR-векторы, лентивирусы и аденовирусы для нокдауна или экспрессии SLC25A22 (GeneCards).
  • Synthego предоставляет CRISPR-наборы для создания нокаутов SLC25A22 (GeneCards).

Антитела:

  • Доступны антитела против SLC25A22 (включая против N-конца, C-конца или аминокислот 71-120) для иммуногистохимии и вестерн-блоттинга (GeneCards).

Ключевые публикации:

  • Poduri A, et al. (2013). "SLC25A22 is a novel gene for migrating partial seizures in infancy." Ann Neurol. DOI: 10.1002/ana.23998 (PubMed).
  • Molinari F, et al. (2009). "Mutations in the mitochondrial glutamate carrier SLC25A22 in neonatal epileptic encephalopathy with suppression bursts." Clin Genet. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2009.01236.x (Labome).
  • Wong C, et al. (2016). "SLC25A22 promotes proliferation and survival of colorectal cancer cells with KRAS mutations and xenograft tumor progression in mice via intracellular synthesis of aspartate." Gastroenterology. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.07.011 (Labome).
  • Reid ES, et al. (2015). "Mutations in SLC25A22: hyperprolinaemia, vacuolated fibroblasts and presentation with developmental delay." J Inherit Metab Dis. DOI: 10.1007/s10545-015-9885-8 (PubMed).
  • Palmieri F (2013). "The mitochondrial transporter family SLC25: identification, properties and physiopathology." Mol Aspects Med. DOI: 10.1016/j.mam.2012.05.005 (Invitae).


4. Потенциальные направления будущих исследований

Функциональная роль в метаболизме пролина:

  • Необходимы дополнительные исследования для подтверждения роли SLC25A22 в транспорте пролина или P5C и их связи с гиперпролинемией.

Терапевтические мишени в онкологии:

  • Изучение ингибиторов SLC25A22 как потенциальных препаратов для лечения колоректального рака с мутациями KRAS.

Генетическая терапия:

  • Разработка подходов генной терапии для коррекции мутаций SLC25A22 при эпилептических энцефалопатиях.

Фенотипическое разнообразие:

  • Исследование полного спектра фенотипов, связанных с мутациями SLC25A22, включая менее изученные ассоциации, такие как вакуолизированные фибробласты.


Заключение

Ген SLC25A22 кодирует митохондриальный глутамат/Н⁺-симпортер, играющий ключевую роль в транспорте аминокислот и метаболизме.

Мутации в гене SLC25A22 вызывают тяжелые неврологические расстройства, включая EIEE3 и MPSI, а также ассоциированы с гиперпролинемией и вакуолизированными фибробластами.

Кроме того, гиперэкспрессия SLC25A22 способствует прогрессии колоректального рака.

Исследования гена включают генетический анализ, функциональные исследования на клеточных и животных моделях, а также разработку CRISPR-инструментов и антител.