Ген SLC25A23

Ген SLC25A23 (Solute Carrier Family 25 Member 23) кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству митохондриальных переносчиков растворённых веществ (Mitochondrial Solute Carrier, MSC).

Ген SLC25A23 играет важную роль в транспорте метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий, особенно в регуляции митохондриального кальциевого обмена и энергетического метаболизма.

Ниже представлено полное и подробное описание гена, его функций, структуры, экспрессии, альтернативного сплайсинга, а также обзор связанных с ним исследований на основе доступной информации.

1. Общая характеристика гена SLC25A23

Локализация:

Ген SLC25A23 расположен на хромосоме 19 человека (19p13.3). Его геномные координаты (согласно сборке GRCh38): 6,436,079–6,465,203 (на минус-цепи) (RGD: SLC25A23).

Размер гена:

Ген охватывает примерно 29,125 пар оснований.

Кодируемый белок:

SLC25A23 кодирует белок SCaMC-3 (Short Calcium-binding Mitochondrial Carrier 3), состоящий из 468 аминокислот с молекулярной массой около 50 кДа. Этот белок является митохондриальным переносчиком с кальций-зависимыми функциями.

Функция:

Основная роль белка заключается в транспорте адениновых нуклеотидов (включая АТФ, АДФ) через внутреннюю митохондриальную мембрану в качестве антипортера АТФ-Mg²⁺/Pi (аденозинтрифосфат-магний/фосфат). Кроме того, он регулирует поглощение кальция митохондриями, что влияет на метаболические пути, зависящие от кальция (Bassi et al., 2005, GeneCards: SLC25A23).

Семейство:

SLC25A23 входит в суперсемейство MSC, которое включает более 50 генов, кодирующих переносчики метаболитов, такие как нуклеотиды, аминокислоты, кетоны и кофакторы. Близкие паралоги — SLC25A24 и SLC25A25, которые также кодируют изоформы АТФ-Mg/Pi-переносчиков (Bassi et al., 2005).

2. Структура белка SCaMC-3

Белок SCaMC-3 имеет бипартированную структуру, характерную для кальций-связывающих митохондриальных переносчиков (CaMSC).

N-концевая часть:

Содержит три канонических EF-hand домена, которые связывают кальций. Эти домены обеспечивают кальций-зависимую регуляцию активности переносчика. EF-hand домены позволяют SCaMC-3 реагировать на изменения концентрации кальция в цитозоле, что важно для регуляции митохондриального метаболизма.

C-концевая часть:

Обладает характеристиками суперсемейства MSC, включая шесть трансмембранных α-спиралей, которые формируют канал для транспорта метаболитов через внутреннюю митохондриальную мембрану. Эта часть ответственна за антипорт АТФ-Mg²⁺/Pi, а также за низкую активность транспорта гуаниловых и пиримидиновых нуклеотидов in vitro (Bassi et al., 2005, GeneCards: SLC25A23).

Субклеточная локализация:

SCaMC-3 преимущественно локализуется в внутренней мембране митохондрий как многопроходной мембранный белок. Эксперименты с трансфекцией в клетках HeLa подтвердили митохондриальную локализацию наиболее распространённой изоформы (Bassi et al., 2005).

3. Функции SLC25A23

SLC25A23 выполняет несколько ключевых функций в клеточном метаболизме.

Транспорт адениновых нуклеотидов:

SLC25A23 действует как электронейтральный антипортер, обменивающий АТФ-Mg²⁺ на неорганический фосфат (Pi). Это позволяет регулировать пул адениновых нуклеотидов в митохондриальной матрице, адаптируя клетку к изменяющимся энергетическим потребностям. Помимо АТФ, белок способен транспортировать другие адениловые нуклеотиды (АДФ, АМФ) и, с меньшей активностью, гуаниловые и пиримидиновые нуклеотиды (GeneCards: SLC25A23).

Регуляция митохондриального кальция:

SCaMC-3 участвует в поглощении кальция митохондриями, взаимодействуя с митохондриальным кальциевым унипортером (MCU). Это взаимодействие усиливает кальциевую сигнализацию, влияющую на окислительное фосфорилирование и продукцию АТФ. Исследования показали, что SLC25A23 может индуцировать клеточную смерть, опосредованную окислительным стрессом, из-за чрезмерного поглощения кальция (Hoffman et al., 2014).

Связь с метаболическими путями:

Регулируя пул адениновых нуклеотидов, SLC25A23 косвенно влияет на метаболические пути, зависящие от АТФ, такие как PI3K/AKT/mTOR, MYC-мишени и E2F-мишени. Ген также связан с путями, регулирующими митохондриальную респирацию и энергетический баланс в клетках, включая астроциты (Research Square, 2023, MGI: Slc25a23).

4. Экспрессия гена

Тканевая экспрессия:

Согласно анализу Northern blot, транскрипты SLC25A23 обнаруживаются в головном мозге, сердце, скелетных мышцах, печени и тонком кишечнике. Высокая экспрессия в головном мозге указывает на потенциальную роль в нейрональном метаболизме и кальциевой сигнализации (Bassi et al., 2005, Hoffman et al., 2014).

Субклеточная экспрессия:

Белок SCaMC-3 преимущественно экспрессируется в митохондриях, что подтверждено иммунофлуоресцентными исследованиями и анализом клеточных фракций (Bassi et al., 2005).

Онкологический контекст:

В исследовании пан-рака (анализ данных TCGA) было показано, что экспрессия SLC25A23 снижена в раке толстой кишки, раке головы и шеи, а также в некоторых других типах опухолей. Это может указывать на роль гена как потенциального биомаркера митохондриальной дисфункции в онкологии (Research Square, 2023).

5. Альтернативный сплайсинг

SLC25A23 характеризуется альтернативным сплайсингом, что приводит к образованию нескольких изоформ белка.

Основная изоформа:

Кодирует полноразмерный белок из 468 аминокислот с функциональными EF-hand доменами и MSC-доменами.

Альтернативные изоформы:

Анализ EST-данных показал, что большинство транскриптов имеют общую 3’-концевую последовательность, отличающуюся от редкой изоформы (включая клон IMAGE 1565949). Три из четырёх предполагаемых изоформ теряют значительную часть третьей сигнатурной последовательности митохондриального переносчика, что может изменять их транспортные свойства или субклеточную локализацию. Альтернативный сплайсинг может быть обусловлен включением или исключением экзонов, а также использованием 3’-фланкирующих транспозонов, как описано в работе del Arco (2005) (Bassi et al., 2005, del Arco, 2005).

Модульная природа:

Альтернативный сплайсинг предполагает, что продукт гена имеет модульную структуру, где различные домены (кальций-связывающие или транспортные) могут комбинироваться для выполнения специализированных функций (Bassi et al., 2005).

6. Роль в патологиях

Хотя прямых ассоциаций SLC25A23 с конкретными заболеваниями у человека пока не установлено, есть данные о его потенциальной роли в следующих контекстах.

Онкология:

Сниженная экспрессия SLC25A23 в опухолях (включая рак толстой кишки, рак головы и шеи) может быть связана с нарушением митохондриального метаболизма и энергетического баланса в раковых клетках. Ген связан с путями, регулирующими пролиферацию и метаболизм опухолей (PI3K/AKT/mTOR, MYC-мишени) (Research Square, 2023).

Неврологические расстройства:

Исследования на животных моделях показали изменённую экспрессию SLC25A23 в мозге при моделировании смешанного тревожно-депрессивного расстройства, что указывает на его роль в митохондриальной дисфункции при психоневрологических состояниях. Высокая экспрессия в мозге предполагает участие в нейрональной кальциевой сигнализации, нарушение которой может быть связано с нейродегенеративными заболеваниями (Babenko et al., 2018).

Митохондриальные дисфункции:

У мышей с нокаутом Slc25a23 наблюдается нарушение митохондриальной функции, что подтверждает важность гена для нормального митохондриального метаболизма. Взаимодействие с MCU и усиление кальциевого поглощения может способствовать окислительному стрессу и апоптозу при патологических состояниях (MGI: Slc25a23, Hoffman et al., 2014).

Другие ассоциации:

В ортологах гена (включая мышей) предполагается связь с муколипидозом IV и другими метаболическими расстройствами, хотя прямых доказательств для человека нет (RGD: SLC25A23).

7. Исследовательские материалы и ресурсы

Основные базы данных:

NCBI Gene - Подробная информация о гене, включая последовательности, аннотации и ортологи (NCBI Gene: SLC25A23, NCBI Gene: SLC25A23, NCBI Gene: SLC25A23).
GeneCards - Полная аннотация гена, включая функции, экспрессию, ортологи и продукты для исследований (включая CRISPR-клоны, siRNA) (GeneCards: SLC25A23).
UniProt - Информация о белке SCaMC-3, включая структуру, домены и функции (UniProt: SCaMC-3, UniProt: SCaMC-3, UniProt: SCaMC-3).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях и клеточных линиях (Protein Atlas: SLC25A23).
Mouse Genome Informatics (MGI) - Данные о гене Slc25a23 у мышей, включая фенотипы нокаутов (MGI: Slc25a23, MGI: Slc25a23).
International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) - Фенотипические данные для мышиных моделей с нокаутом Slc25a23 (IMPC: Slc25a23).

Ключевые публикации:

Bassi et al., 2005 - Описание клеточной экспрессии и альтернативного сплайсинга SLC25A23, где подробно охарактеризована структура гена и белка SCaMC-3 (Bassi et al., 2005, PubMed). DOI: 10.1016/j.gene.2004.11.028.
del Arco, 2005 - Исследование альтернативного сплайсинга SLC25A23, включая роль 3’-фланкирующих транспозонов (del Arco, 2005). DOI: 10.1042/BJ20050283.
Hoffman et al., 2014 - Роль SLC25A23 в усилении митохондриального поглощения кальция и индукции окислительного стресса (Hoffman et al., 2014). DOI: 10.1091/mbc.E13-08-0502.
Babenko et al., 2018 - Изменения экспрессии SLC25A23 при моделировании тревожно-депрессивных расстройств у животных (Babenko et al., 2018). DOI: 10.1186/s12868-018-0480-6.
Mammucari et al., 2018 - Обзор роли митохондриальных переносчиков кальция, включая SLC25A23, в физиологии органов (Mammucari et al., 2018). DOI: 10.1007/s00424-018-2123-2.
Research Square, 2023 - Комплексный анализ SLC25A23 в контексте пан-рака, включая данные об экспрессии и путях (Research Square, 2023).

Инструменты для исследований:

CRISPR/Cas9 - Доступны готовые нокаутные векторы и вирусы для SLC25A23 (Applied Biological Materials, VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology) (GeneCards: SLC25A23).
siRNA и shRNA - Ингибиторные РНК-продукты для нокдауна SLC25A23 (OriGene, GeneCopoeia) (GeneCards: SLC25A23).
Мышиные модели - Нокаутные и условно-нокаутные линии мышей для Slc25a23 доступны через Cyagen и IMPC (GeneCards: SLC25A23, IMPC: Slc25a23).
qPCR и антитела - Наборы для количественной ПЦР и антитела для детекции SCaMC-3 (OriGene, Santa Cruz Biotechnology) (GeneCards: SLC25A23).

8. Перспективы исследований

Онкология:

Дальнейшее изучение роли SLC25A23 как биомаркера в раке, особенно в связи с его сниженной экспрессией в определённых опухолях, может привести к разработке новых диагностических или терапевтических подходов.

Нейродегенерация:

Исследование связи SLC25A23 с кальциевой дисрегуляцией в нейронах может пролить свет на механизмы нейродегенеративных заболеваний.

Митохондриальные заболевания:

Углубленное изучение нокаутных моделей поможет понять роль гена в митохондриальной дисфункции и метаболических расстройствах.

Кальциевая сигнализация:

Взаимодействие SLC25A23 с MCU и другими компонентами кальциевого гомеостаза требует дальнейшего анализа для понимания его роли в клеточной физиологии.

Заключение

Ген SLC25A23 кодирует митохондриальный переносчик SCaMC-3, который играет ключевую роль в транспорте адениновых нуклеотидов и регуляции митохондриального кальциевого обмена.

Его структура, включающая EF-hand домены и трансмембранные спирали, позволяет выполнять функции, связанные с энергетическим метаболизмом и кальциевой сигнализацией.

Альтернативный сплайсинг гена обеспечивает разнообразие изоформ, что подчёркивает его модульную природу.

Исследования указывают на потенциальную роль SLC25A23 в онкологии, неврологических расстройствах и митохондриальной дисфункции, что делает его перспективной мишенью для дальнейших исследований.