Ген SLC25A24

Ген SLC25A24 (Solute Carrier Family 25 Member 24) - Кодирует белок, относящийся к семейству митохондриальных переносчиков, которые обеспечивают транспорт различных молекул через мембраны митохондрий.

Ген SLC25A24 играет важную роль в энергетическом метаболизме клеток, а его мутации связаны с редкими генетическими заболеваниями.

Ниже представлено подробное описание гена, его функций, связанных заболеваний и обзор научных исследований, основанный на доступных данных.

1. Общая характеристика гена SLC25A24

Локализация:

Ген SLC25A24 расположен на хромосоме 1 человека (1p13.3).

Функция:

Ген SLC25A24 кодирует белок, который является ATP-Mg/Pi-антипортером (SCaMC-1, Short Calcium-binding Mitochondrial Carrier 1).
Этот белок транспортирует аденозинтрифосфат (ATP), связанный с магнием (Mg²⁺), через внутреннюю мембрану митохондрий в обмен на фосфат (Pi).
Такой обмен необходим для:
Регуляции пула адениловых нуклеотидов в митохондриальном матриксе.
Адаптации клеточного энергетического метаболизма к изменяющимся потребностям.
Поддержания нормального производства энергии, метаболизма молекул и синтеза белков.

Структура белка:

Белок SLC25A24 - это многопроходной мембранный белок, локализованный во внутренней мембране митохондрий.
Он также обладает кальций-связывающими доменами, что указывает на его роль в регуляции митохондриальных процессов, зависящих от кальция.

Изоформы:

Для гена SLC25A24 описаны несколько транскрипционных вариантов, кодирующих разные изоформы белка.

2. Функции белка SLC25A24

Белок SLC25A24 выполняет следующие ключевые функции:

Транспорт адениловых нуклеотидов:

Обеспечивает обмен ATP-Mg на фосфат, что регулирует концентрацию нуклеотидов в митохондриях.
Способствует адаптации метаболизма клетки к энергетическим потребностям.

Регуляция кальциевого сигнала:

Благодаря кальций-связывающим доменам, белок участвует в ответе митохондрий на изменения концентрации кальция, что важно для регуляции окислительного фосфорилирования и других процессов.

Участие в метаболизме жиров:

Исследования показывают, что SLC25A24 влияет на массу жировой ткани и адипогенез, что делает его потенциальной мишенью для изучения ожирения.

Ответ на окислительный стресс:

Белок может быть вовлечен в защиту клеток от окислительного стресса, что подтверждается исследованиями на модельных организмах.

3. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC25A24 ассоциированы с редкими генетическими синдромами, которые характеризуются нарушением митохондриальной функции и метаболизма.

Синдром Фонтена (Fontaine Progeroid Syndrome, FPS):

Описание:

Редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся прогероидным (преждевременным старением) фенотипом, краниосиностозом, гипертрихозом, липоатрофией, аномалиями черепа и ранней смертью (обычно в младенчестве).

Мутации:

Де ново мутации в SLC25A24, включая миссенс-мутации, нарушают функцию белка, что приводит к дисфункции митохондрий.

Клинические признаки:

Прогероидный внешний вид (раннее старение).
Аномалии черепа (краниосиностоз).
Гипертрихоз (избыточный рост волос).
Липоатрофия (потеря жировой ткани).
Короткие дистальные фаланги.
Нормальное развитие половых органов (в отличие от синдрома Горлина-Чодри-Мосса).

Прогноз:

Пациенты с синдромом Фонтена обычно не выживают после младенческого возраста.

Источник:

Velasco D, Olney AH, Starr L. SLC25A24 Fontaine Progeroid Syndrome. GeneReviews, 2022 (MedlinePlus Genetics).

Синдром Горлина-Чодри-Мосса (Gorlin-Chaudhry-Moss Syndrome, GCMS):

Описание:

Сходное с синдромом Фонтена заболевание, вызываемое теми же мутациями в SLC25A24, но с некоторыми отличиями в фенотипе.
Характеризуется аномалиями черепа, липоатрофией, гипертрихозом и аномалиями половых органов.

Особенности:

В отличие от синдрома Фонтена, пациенты с GCMS чаще выживают после младенчества, но имеют более выраженные аномалии половых органов и реже встречаются у мальчиков.

Причина различий:

Неясно, почему одинаковые мутации приводят к разным фенотипам.
Предполагается влияние других генетических или экологических факторов, включая гены, связанные с митохондриальной функцией.

Ожирение и метаболические нарушения:

Связь:

Исследования на людях и мышах показали, что полиморфизмы в SLC25A24 ассоциированы с низкой массой жировой ткани.
Это указывает на роль гена SLC25A24 в регуляции адипогенеза и метаболизма жиров.

Исследование:

В исследовании японских женщин постменопаузального возраста SNP (однонуклеотидные полиморфизмы) в SLC25A24 были связаны с низким процентом жировой массы.
Аналогичные результаты подтверждены на нокаутных мышах (Slc25a24-KO), у которых наблюдались сниженные масса тела и масса белой жировой ткани (PubMed, 2015, ResearchGate, 2015).

Другие ассоциации:

Исследования на модельных организмах, включая крыс, показали связь SLC25A24 с такими состояниями, как аутизм, деменция и устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров (Rat Genome Database).

4. Исследования гена SLC25A24

Ниже приведен обзор ключевых научных работ, связанных с геном SLC25A24, основанный на доступных источниках:

Де ново мутации и прогероидные синдромы:

Ehmke et al., "De Novo Mutations in SLC25A24 Cause a Craniosynostosis Syndrome with Hypertrichosis, Progeroid Appearance, and Mitochondrial Dysfunction" (Am J Hum Genet, 2017) (MedlinePlus Genetics).
Выводы: Описаны де ново мутации в SLC25A24, вызывающие синдром Фонтена и GCMS.
Мутации нарушают митохондриальную функцию, что приводит к прогероидному фенотипу.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.09.016.

Молекулярная основа транспорта:

Run et al., "Molecular Basis of MgATP Selectivity of the Mitochondrial SCaMC Carrier" (Structure, 2015) (MedlinePlus Genetics).
Выводы: Исследование раскрывает механизмы селективности SLC25A24 к MgATP, подчеркивая его роль как антипортера широкой специфичности.
DOI: 10.1016/j.str.2015.06.004.

Роль в регуляции жировой массы:

Urano et al., "SLC25A24 as a Novel Susceptibility Gene for Low Fat Mass in Humans and Mice" (J Clin Endocrinol Metab, 2015) (PubMed, 2015, ResearchGate, 2015).
Выводы: SNP в SLC25A24 ассоциированы с низким процентом жировой массы у женщин.
Нокаутные мыши (Slc25a24-KO) имели меньшую массу жировой ткани и устойчивость к ожирению.
DOI: Не указан в источнике, но доступно на PubMed.

Пренатальная диагностика:

"Prenatal Diagnosis of SLC25A24 Fontaine Progeroid Syndrome: Description of the Fetal Phenotype, Genotype and Detection of Parental Mosaicism" (ResearchGate, 2023) (ResearchGate, 2023).
Выводы: Описан фенотип плода с FPS, подтверждена роль мутаций SLC25A24 и обнаружен мозаицизм у родителей, что важно для генетического консультирования.

Эпигенетические маркеры:

Исследование, связывающее изменения экспрессии SLC25A24 с лечением витамином D в моноцитах человека (ResearchGate) (ResearchGate).
Высокая физическая активность и прием витамина D увеличивают метилирование генов, включая SLC25A24, что может влиять на метаболизм.

Исследования на животных моделях:

Данные из Rat Genome Database и Mouse Genome Informatics показывают, что нокаут Slc25a24 у мышей приводит к устойчивости к ожирению и изменениям в метаболизме (Rat Genome Database, Mouse Genome Informatics).
Исследования на рыбах данио (ZFIN) подтверждают экспрессию гена SLC25A24 в различных тканях и его роль в транспорте нуклеотидов и кальциевом гомеостазе (ZFIN).

5. Ресурсы для дальнейшего изучения

Базы данных:

NCBI Gene - Подробная информация о SLC25A24, включая последовательности, экспрессию и ортологи (NCBI Gene).
GeneCards - Информация о функциях, путях, белковых взаимодействиях и антителах.
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка SLC25A24 в тканях.
Orphanet - Информация о редких заболеваниях, связанных с SLC25A24.
GenCC - Курация генетических данных по SLC25A24 и ассоциированным заболеваниям.

Инструменты для исследований:

CRISPR и нокаут-модели - Доступны через Cyagen, VectorBuilder и Applied Biological Materials для создания нокаутных моделей мышей и клеточных линий.
Антитела и векторы - Santa Cruz Biotechnology и OriGene предлагают продукты для изучения SLC25A24.

Научные статьи:

PubMed и PubMed Central - Доступны через PubMed и PubMed Central.
Ключевые статьи указаны выше с DOI.
GeneReviews - Предоставляет клиническую информацию о синдроме Фонтена.

6. Перспективы исследований

Механизмы мутаций:

Необходимо выяснить, почему одинаковые мутации в SLC25A24 приводят к различным фенотипам (FPS vs GCMS).
Это может включать изучение модифицирующих генов и эпигенетических факторов.

Терапевтические подходы:

Разработка методов коррекции митохондриальной дисфункции, вызванной мутациями SLC25A24, может помочь в лечении прогероидных синдромов.

Метаболические исследования:

Дальнейшее изучение роли SLC25A24 в регуляции жировой массы может привести к новым подходам в лечении ожирения и метаболических расстройств.

Эпигенетика:

Исследование влияния витамина D и других факторов на экспрессию SLC25A24 может открыть новые пути для модуляции метаболизма.

Заключение

Ген SLC25A24 играет ключевую роль в митохондриальном транспорте адениловых нуклеотидов и кальциевом гомеостазе, что делает его важным для энергетического метаболизма и клеточной адаптации.

Мутации в гене SLC25A24 вызывают редкие прогероидные синдромы, включая синдром Фонтена и Горлина-Чодри-Мосса, а также связаны с регуляцией жировой массы.

Многолетние исследования, включая генетические, молекулярные и клинические работы, подтверждают значимость SLC25A24 в биологии и медицине.

Для дальнейшего изучения доступны многочисленные ресурсы, включая базы данных, модельные организмы и научные публикации.