Ген SLC25A26

Ген SLC25A26 (Solute Carrier Family 25 Member 26) кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков, которые локализуются на внутренней мембране митохондрий.

Белок, также известный как митохондриальный носитель S-аденозилметионина (SAMC), ответственен за транспорт S-аденозилметионина (SAM) в митохондриальный матрикс в обмен на S-аденозилгомоцистеин (SAH).

SAM является основным донором метильных групп для большинства клеточных процессов метилирования, а SAH - побочным продуктом этих реакций.

Мутации в гене SLC25A26 связаны с митохондриальными заболеваниями, включая комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования 28 (COXPD28), а также с аномалиями экспрессии, ассоциированными с некоторыми видами рака.

1. Общая характеристика гена SLC25A26

Локализация и структура

Хромосомное положение:

Ген SLC25A26 расположен на хромосоме 3p14.1 у человека.
Его молекулярные координаты: 66,133,610–66,380,021 пар оснований (GRCh38.p13) (GHR).

Структура гена:

Ген состоит из 9 экзонов и охватывает примерно 135 кб геномной ДНК (OMIM).

Кодируемый белок:

Белок SAMC состоит из 274 аминокислот с молекулярной массой около 29.4 кДа.
Он имеет характерную для семейства SLC25 структуру: три гомологичных повтора по ~100 аминокислот, образующих шесть трансмембранных α-спиралей (OMIM, Ji et al., 2021).

Функция белка

Транспорт SAM/SAH:

SLC25A26 обеспечивает транспорт S-аденозилметионина (SAM) в митохондрии, где он используется для метилирования митохондриальной ДНК (мтДНК), рибосомальных РНК, белков и других молекул.
В обмен на SAM белок экспортирует S-аденозилгомоцистеин (SAH) в цитозоль (Pathogenic SLC25A26 variants, 2022).

Роль в метаболизме:

SAM - ключевой кофактор, второй по распространенности после АТФ, участвующий в метилировании около 200 метилтрансфераз.
SAH, как продукт метилирования, должен эффективно удаляться из митохондрий, чтобы предотвратить ингибирование метилтрансфераз (Pathogenic SLC25A26 variants, 2022).

Локализация:

Белок локализован во внутренней мембране митохондрий, что подтверждено экспериментами на клетках CHO (китайский хомяк яичников) (OMIM).

Экспрессия

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена наблюдается в тестисах, умеренная - в мозге, сердце, почках, легких, скелетных мышцах, поджелудочной железе, тонком кишечнике и печени, низкая - в селезенке (OMIM).

Аномальная экспрессия:

Пониженная экспрессия SLC25A26 наблюдается в некоторых раковых клетках, включая рак шейки матки, низкодифференцированную глиому, немелкоклеточный рак легкого и рак печени (Xu et al., 2024).

2. Связанные заболевания

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования 28 (COXPD28)

Описание:

COXPD28 - аутосомно-рецессивное митохондриальное заболевание, вызванное биаллельными мутациями в SLC25A26.
Оно характеризуется дефектами митохондриального метилирования, приводящими к нарушению функции дыхательной цепи и синтеза АТФ (NCBI GTR, Ji et al., 2021).

Клинические проявления:

Тяжелые случаи (неонатальный дебют): Лактоацидоз, сердечно-легочная недостаточность, мышечная слабость, задержка развития, дыхательная недостаточность, множественная органная недостаточность, смерть в неонатальном периоде (Xu et al., 2024).
Более мягкие случаи (взрослый дебют): Эпизоды метаболической декомпенсации, лактоацидоз, непереносимость физических нагрузок, митохондриальная миопатия (Pathogenic SLC25A26 variants, 2022).

Патогенез:

Мутации в SLC25A26 снижают транспорт SAM в митохондрии, что приводит к дефициту метилирования мтДНК и рибосомальных РНК, нарушению синтеза липоевой кислоты и кофермента Q, а также снижению активности комплексов I, III и IV дыхательной цепи (OMIM).
Нарушение экспорта SAH также может вызывать накопление SAH в митохондриях, ингибируя метилтрансферазы (Pathogenic SLC25A26 variants, 2022).

Примеры мутаций:

c.443T>G (p.V148G): Гомозиготная мутация, связанная с частичной потерей функции и тяжелым фенотипом (OMIM).
c.305C>T (p.A102V) и c.596C>T (p.P199L): Гетерозиготные мутации, вызывающие полную потерю функции (OMIM).
c.34G>C (p.A12P) и c.197C>A (p.A66E): Новые гетерозиготные варианты, описанные в китайской семье, связанные с COXPD28 (Ji et al., 2021).

Диагностика:

Гистопатологический анализ показывает снижение активности цитохром с-оксидазы (COX) и накопление митохондрий в мышечной ткани.
Генетическое тестирование (секвенирование экзома) подтверждает мутации (Pathogenic SLC25A26 variants, 2022).

Раковые заболевания

Аномальная экспрессия:

Пониженная экспрессия SLC25A26 наблюдается в раке шейки матки, гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), низкодифференцированной глиоме и немелкоклеточном раке легкого.
Это связано с гиперметилированием промотора гена, что дает раковым клеткам селективное преимущество в инвазивности и пролиферации (Lee et al., 2017, Xu et al., 2024).
В раке шейки матки низкая экспрессия SLC25A26 коррелирует с потерей участка хромосомы 3p12-14 и агрессивным ростом опухоли (Xu et al., 2024).

Механизмы:

Снижение транспорта SAM в митохондрии уменьшает метилирование мтДНК, что может способствовать устойчивости к апоптозу и усилению пролиферации (Lee et al., 2017).
Переэкспрессия SLC25A26 в клеточных линиях, включая CaSki, увеличивает доступность SAM в митохондриях, вызывая гиперметилирование мтДНК, снижение экспрессии субъединиц дыхательной цепи, уменьшение синтеза АТФ и высвобождение цитохрома с, что приводит к апоптозу (Lee et al., 2017).

Потенциал терапии:

Увеличение экспрессии SLC25A26 (включая использование комплекса меди CTB) подавляет опухолевый рост in vivo (Xu et al., 2024).
Нокаут SLC25A26 в клеточных линиях MC38 вызывает массовую гибель клеток, а у мышей приводит к эмбриональной летальности, что указывает на сложную роль гена в регуляции выживания клеток (Xu et al., 2024).

3. Ключевые исследования и материалы

Основные публикации

Agrimi et al., 2004 - Первое описание SLC25A26. Исследователи клонировали ген из цДНК человеческого мозга, охарактеризовали его как митохондриальный носитель SAM и подтвердили его локализацию в митохондриях (PMID: 14674884, DOI: 10.1042/BJ20031471).
Kishita et al., 2015 - Идентификация мутаций в SLC25A26, вызывающих COXPD28 у трех детей. Исследование показало, что мутации приводят к снижению транспорта SAM, дефектам метилирования и нарушению функции дыхательной цепи (PMID: 26522469, DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.09.013).
Ji et al., 2021 - Описание новых гетерозиготных вариантов (c.34G>C, p.A12P; c.197C>A, p.A66E) в SLC25A26 у пациента с COXPD28 в Китае. Исследование включало биоинформатический анализ и моделирование гомотримерной структуры белка (PMID: 34375635, DOI: 10.1016/j.gene.2021.145891).
Pathogenic SLC25A26 variants, 2022 - Описание двух взрослых пациентов с более мягким фенотипом COXPD28. Исследование показало, что нарушение транспорта SAH (а не только SAM) является ключевым механизмом позднего дебюта заболевания (DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.11.013).
Xu et al., 2024 - Обзор роли SLC25A26 в онкологии. Исследование подчеркивает потенциал SLC25A26 как терапевтической мишени при раке, обсуждая его аномальную экспрессию и механизмы, связывающие ген с прогрессией опухолей (PMID: 38745827, DOI: 10.3389/or.2024.1379323).

Дополнительные ресурсы

NCBI Gene - Подробная информация о SLC25A26, включая последовательности, экспрессию и аннотации.
OMIM - Описание гена и связанных фенотипов (COXPD28).
GeneCards - Информация о функциях, путях, ортологах и экспрессии SLC25A26.
UniProt (Q70HW3) - Аннотации белка SAMC, включая его структуру и функции.
Orphanet - Данные о редких заболеваниях, связанных с SLC25A26, включая COXPD28.
CRISPR-клоны и векторы - Доступны через Applied Biological Materials, VectorBuilder и Addgene для нокаута, нокина или переэкспрессии SLC25A26 (Addgene).
Мышиные модели - Данные о фенотипах мышей с нокаутом Slc25a26 доступны через International Mouse Phenotyping Consortium. Нокаут гена приводит к эмбриональной летальности на стадии E8.5 (MGI).
Модели на дрозофилах - Линии CG4743 (ортолог SLC25A26) доступны через Bloomington Drosophila Stock Center.

Текущие направления исследований

Митохондриальные заболевания:

Исследования фокусируются на идентификации новых мутаций в SLC25A26 и разработке методов генной терапии для восстановления транспорта SAM/SAH.

Онкология:

Изучается роль SLC25A26 в регуляции метаболизма раковых клеток и его потенциал как мишени для иммунотерапии или генной терапии.
Ингибиторы или активаторы SLC25A26 могут модулировать выживание раковых клеток (Xu et al., 2024).

Эпигенетика:

Исследуется связь между транспортом SAM и метилированием мтДНК в контексте как митохондриальных заболеваний, так и рака (Lee et al., 2017).

4. Потенциальные терапевтические подходы

Для COXPD28 -Генетическая коррекция мутаций с помощью CRISPR/Cas9.
Для COXPD28 - Метаболическая поддержка для компенсации дефицита SAM или накопления SAH, включая добавки метионина или ингибиторы SAH-гидролазы.
Для рака - Увеличение экспрессии SLC25A26 для индукции апоптоза раковых клеток, включая использование медикаментов, таких как CTB (Xu et al., 2024).
Для рака - Разработка ингибиторов SLC25A26 для подавления инвазивности раковых клеток с низкой экспрессией гена (Xu et al., 2024).

Заключение

Ген SLC25A26 играет критическую роль в митохондриальном транспорте SAM и SAH, влияя на метилирование и энергетический метаболизм клеток.

Мутации в этом гене вызывают тяжелое митохондриальное заболевание COXPD28, Sodasdasdasdasdmitochondrial transport of SAM and SAH, affecting methylation and cellular energy metabolism.

Исследования SLC25A26 активно продолжаются, с акцентом на его терапевтический потенциал в лечении митохондриальных и онкологических заболеваний.