+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC25A27

Ген SLC25A27

Ген SLC25A27

Ген SLC25A27 (Solute Carrier Family 25 Member 27) - Кодирует белок, относящийся к подгруппе митохондриальных разобщающих белков (UCP), которые играют роль в регуляции энергетического обмена, терморегуляции и защите клеток от окислительного стресса. 

Ген SLC25A27 также известный как UCP4 (Uncoupling Protein 4), является членом семейства митохондриальных переносчиков (SLC25), которое включает 53 гена, кодирующих белки, транспортирующие различные метаболиты через внутреннюю мембрану митохондрий.


1. Общая характеристика гена SLC25A27

Локализация и структура

Хромосомное расположение:

  • Ген SLC25A27 находится на хромосоме 6p12.3 у человека.
  • Его картирование было выполнено с использованием радиационно-гибридного анализа (Mao et al., 1999) и уточнено в 2011 году (Gross, 2011).

Размер и структура:

  • Ген охватывает несколько экзонов, а его продукт — белок UCP4 — состоит из 323 аминокислот.
  • Он содержит три гомологичных домена, характерных для митохондриальных анионных переносчиков (MACP).

Синонимы:

  • FLJ33552, UCP4, Mitochondrial Uncoupling Protein 4.

Альтернативный сплайсинг:

  • Ген подвергается альтернативному сплайсингу, что приводит к образованию нескольких транскриптных вариантов (GeneCards).

Эволюционная консервативность

  • Ген SLC25A27 высоко консервативен среди различных видов, включая шимпанзе, макаку-резус, собаку, корову, мышь, крысу, данио-рерио, плодовую мушку, комара, C. elegans, Arabidopsis thaliana и лягушку.
  • Всего ортологи обнаружены у 204 организмов (Sino Biological).
  • Исследования показывают, что UCP4 является эволюционно древней формой разобщающих белков, от которой произошли другие UCP у млекопитающих и растений (Hanak и Jezek, 2001).

Экспрессия

Тканевая специфичность:

  • Транскрипты SLC25A27 преимущественно обнаруживаются в тканях мозга, включая кору, гиппокамп, гипоталамус и таламус.
  • Экспрессия в других тканях минимальна или отсутствует (GeneCards, SFARI Gene).

Регуляция:

  • Экспрессия гена модулируется различными внешними факторами, включая температуру, стресс и метаболические условия (Genomics of Longevity).


2. Функция белка UCP4 (SLC25A27)

Роль в митохондриях

  • Белок UCP4 принадлежит к семейству митохондриальных разобщающих белков (UCP), которые являются частью более широкого семейства митохондриальных анионных переносчиков (MACP).

Разобщение окислительного фосфорилирования:

  • UCP4 создает протонную утечку через внутреннюю митохондриальную мембрану, что снижает мембранный потенциал и приводит к диссипации энергии в виде тепла вместо синтеза АТФ.
  • Этот процесс называется митохондриальной протонной утечкой (Sino Biological, GeneCards).

Транспорт метаболитов:

  • UCP4 облегчает перенос анионов из внутренней в наружную митохондриальную мембрану и возврат протонов из наружной во внутреннюю мембрану.
  • Точный механизм переноса H+-OH- остается неясным (Sino Biological).

Регуляция термогенеза:

  • UCP4 может играть роль в терморегуляторной продукции тепла в мозге, хотя его вклад в сравнении с UCP1 (основным термогенным белком) менее выражен (GeneCards).

Защита от окислительного стресса:

  • UCP4 снижает выработку активных форм кислорода (ROS) в митохондриях, предотвращая окислительное повреждение клеток (De Gruyter, 2023).

Специфические активности

Транспортные функции:

  • Белок демонстрирует предполагаемую активность транспортера хлоридов, протонов и гомодимеризацию белков (данные основаны на ортологах) (RGD).

Биологические процессы:

  • Развитие внутреннего уха (ортолог).
  • Гомеостаз триглицеридов внутри клеток.
  • Негативная регуляция апоптоза (RGD).

Локализация в клетке

  • UCP4 находится преимущественно во внутренней митохондриальной мембране, а также в апикальной части клетки и телах нейронов (данные по ортологам) (RGD).


3. Связанные заболевания и фенотипы

  • Ген SLC25A27 ассоциирован с несколькими патологическими состояниями, хотя его роль в них требует дальнейшего изучения.

Аутизм:

  • Исследования показали снижение экспрессии SLC25A27 в трех областях мозга (передняя поясная кора, моторная кора и таламус) у пациентов с аутизмом.
  • Также обнаружена номинальная генетическая ассоциация с аутизмом в японских семьях (P=0.046; Z-score 1.990) (Anitha et al., 2012).

Гепатоцеллюлярная карцинома:

  • Ген связан с этим типом рака, хотя точные механизмы не установлены (GeneCards).
  • Интеллектуальная инвалидность с задержкой речи и легкой дисморфией: Ассоциация с этим синдромом также отмечена (GeneCards).

Шизофрения:

  • Ассоциация обнаружена на основе ортологов (RGD).

Травмы спинного мозга:

  • Связь также основана на ортологах (RGD).

Долголетие:

  • Генетическая вариабельность в SLC25A27 (UCP4) связана с увеличением шансов дожить до очень пожилого возраста.
  • Исследование 598 субъектов показало, что определенные SNPs, включая rs9472817, ассоциированы с долголетием (p < 0.05) (Genomics of Longevity).


4. Связанные пути и взаимодействия

Метаболические пути

Дыхательный электронный транспорт и синтез АТФ:

  • SLC25A27 участвует в разобщении окислительного фосфорилирования, влияя на синтез АТФ и продукцию тепла (GeneCards).

Цикл жирных кислот:

  • UCP4 может быть вовлечен в регуляцию метаболизма жирных кислот (GeneCards).

Взаимодействия

  • Ген взаимодействует с химическими соединениями, включая 1,2,4-триметилбензол, 17β-эстрадиол и 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксин (RGD).
  • Белок UCP4 структурно и функционально связан с другими UCP (UCP1, UCP2, UCP3, UCP5, UCP6), а также с другими членами семейства SLC25, включая SLC25A14 (UCP5) (PMC, 2020).


5. Исследования и экспериментальные данные

Экспрессия и дисрегуляция

Аутизм:

  • Снижение экспрессии SLC25A27 в мозге пациентов с аутизмом указывает на потенциальную роль гена в нейродегенеративных и нейроразвивающих расстройствах (SFARI Gene).

Стресс и депрессия:

  • Исследование 2018 года показало, что экспрессия генов семейства SLC25, включая SLC25A27, изменяется в мозге мышей при хроническом социальном стрессе.
  • Однако в некоторых регионах мозга, включая стриатум и вентральную тегментальную область, изменений экспрессии SLC25A27 не наблюдалось (BMC Neuroscience, 2018).

Долголетие:

  • Генетические варианты SLC25A27 связаны с увеличением продолжительности жизни, что может быть связано с его ролью в снижении окислительного стресса (Genomics of Longevity).

Модели и эксперименты

Мышиные модели:

  • Исследования на мышах (Slc25a27) показали, что нокдаун гена в клетках Пуркинье мозжечка вызывает брадикинезию (замедление движений), что указывает на роль UCP4 в моторной функции (Wang et al., 2024).

Криспр и нокауты:

  • Доступны коммерческие продукты для исследования SLC25A27, включая CRISPR-клоны, нокаутные мышиные модели и векторы для экспрессии (Cyagen, Applied Biological Materials, Synthego, VectorBuilder) (GeneCards).

Зебры и C. elegans:

  • Модели с генетически отредактированным SLC25A27 доступны для изучения функций гена в этих организмах (GeneCards).

Связь с раком

  • Семейство SLC25, включая SLC25A27, вовлечено в прогрессирование различных видов рака, включая рак толстой кишки, желудка, легких.
  • UCP4 может влиять на энергетический метаболизм опухолевых клеток и апоптоз.
  • Конкретные механизмы и ингибиторы для SLC25A27 в контексте рака пока не описаны (De Gruyter, 2023).

Эндоплазматический ретикулум и иммунитет

  • UCP4 и другие UCP (SLC25A7, SLC25A8, SLC25A9, SLC25A14, SLC25A30) связаны с эндоплазматическим ретикулумным стрессом (ERS), который регулирует гомеостаз белков и апоптоз.
  • ERS может активировать апоптотические пути через белок CHOP, и UCP4 играет роль в снижении окислительного стресса, связанного с ERS (De Gruyter, 2023).
  • Роль SLC25A27 в иммунитете изучена недостаточно, но семейство SLC25 в целом связано с иммунными процессами в контексте рака (De Gruyter, 2023).


6. Доступные ресурсы и инструменты

Базы данных

  • GeneCards - Полная информация о гене, включая функции, белки, пути и экспрессию.
  • NCBI Gene - Официальные данные о гене, включая аннотации и последовательности.
  • OMIM - Информация о генетических ассоциациях и фенотипах.
  • Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка UCP4.
  • Rat Genome Database - Информация об ортологах и функциях у крыс.
  • Mouse Genome Informatics -Данные о гене Slc25a27 у мышей.
  • SFARI Gene - Данные об ассоциации с аутизмом.
  • UniProt - Информация о структуре и функциях белка.

Экспериментальные инструменты

CRISPR и нокауты:

  • Доступны CRISPR-киты, нокаутные векторы (ленти-, адено-, AAV-вирусы) и нокаутные мышиные модели для SLC25A27 (GeneCards).

RNA-Seq и экспрессионные данные:

  • Доступны через базы данных, включая Rat Genome Database и Mouse Phenotype Database (RGD, Mouse Phenotype).

Биоинформатические инструменты:

  • Synthego предоставляет бесплатные инструменты для дизайна CRISPR и анализа нокаутов (GeneCards).


7. Текущие пробелы в знаниях и перспективы исследований

Механизмы транспорта:

  • Точный механизм, посредством которого UCP4 переносит протоны или гидроксид-ионы, остается неизвестным (Sino Biological).

Роль в раке:

  • Хотя семейство SLC25 связано с прогрессированием рака, конкретная роль SLC25A27 и потенциальные ингибиторы требуют дальнейшего изучения (De Gruyter, 2023).

Нейродегенеративные расстройства:

  • Ассоциация с аутизмом и другими неврологическими состояниями требует подтверждения в более крупных когортах и функциональных исследований (SFARI Gene).

Иммунитет:

  • Связь SLC25A27 с иммунными процессами остается недостаточно изученной (De Gruyter, 2023).

Функциональная специфика:

  • В отличие от UCP1, который четко ассоциирован с термогенезом, функции UCP4 в мозге, включая нейропротекцию или метаболизм, требуют уточнения (PMC, 2020).


8. Рекомендации для дальнейшего изучения

Функциональные исследования:

  • Использование CRISPR/Cas9 для создания нокаутных моделей и изучения роли UCP4 в нейропротекции, метаболизме и апоптозе.

Транскриптомный анализ:

  • Исследование изменений экспрессии SLC25A27 в различных патологических состояниях, особенно при раке и нейродегенеративных заболеваниях.

Поиск ингибиторов:

  • Разработка специфических ингибиторов UCP4 для изучения его роли в раке и метаболических нарушениях.

Клинические исследования:

  • Изучение генетических вариантов SLC25A27 в больших когортах пациентов с аутизмом, шизофренией и раком для подтверждения ассоциаций.


Заключение

Ген SLC25A27 (UCP4) играет важную роль в митохондриальном метаболизме, терморегуляции и защите клеток от окислительного стресса, особенно в тканях мозга.

Его функции связаны с разобщением окислительного фосфорилирования, транспортом метаболитов и регуляцией апоптоза.

Ген ассоциирован с аутизмом, раком, долголетием и другими состояниями, но многие аспекты его функций и патологических ролей требуют дальнейшего изучения.