Ген SLC25A32

Ген SLC25A32 (Solute Carrier Family 25 Member 32) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков, которые транспортируют различные молекулы через внутреннюю мембрану митохондрий.

Ген играет важную роль в метаболизме, особенно в транспорте фолатов и, предположительно, флавинадениндинуклеотида (FAD) в митохондрии.

1. Общая информация о гене SLC25A32

Название:

Solute Carrier Family 25 Member 32.

Локализация:

Хромосома 8, регион 8q22.3 (у человека).
Координаты (GRCh38): 103,398,638-103,415,335 (обратная цепь) (GHR).

Функция:

Ген кодирует белок, который относится к подсемейству P(I/L)W митохондриальных переносчиков.
Основные функции: Транспорт фолатов (в частности, тетрагидрофолата, THF) через внутреннюю митохондриальную мембрану, что необходимо для митохондриального одоуглеродного метаболизма.
Предполагаемый транспорт FAD, который является кофактором для множества митохондриальных ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании, β-окислении жирных кислот и других метаболических процессах (GeneCards).

Альтернативный сплайсинг:

Описаны варианты транскриптов с альтернативным сплайсингом (GHR).

Белок:

Белок SLC25A32 локализуется во внутренней мембране митохондрий и участвует в обмене метаболитов между цитозолем и митохондриальной матрицей.

2. Биологическая роль и метаболические пути

SLC25A32 участвует в следующих ключевых процессах:

Транспорт фолатов:

Фолаты необходимы для одоуглеродного метаболизма, который поддерживает синтез пуринов, пиримидинов и метилирование ДНК.
SLC25A32 транспортирует тетрагидрофолат (THF) в митохондрии, где он участвует в синтезе формата, важного для ядерного и цитоплазматического метаболизма (Peng et al., 2022).
Нарушение транспорта фолатов может приводить к дефектам синтеза ДНК и другим метаболическим нарушениям.

Транспорт FAD:

FAD является кофактором для ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании, включая комплекс II дыхательной цепи, метаболизме жирных кислот, аминокислот и холина.
Мутации в SLC25A32 могут нарушать транспорт FAD, что приводит к снижению активности FAD-зависимых ферментов и нарушению митохондриальной энергетики (Hellebrekers et al., 2017).

Связанные метаболические пути:

Фолатный цикл:

SLC25A32 участвует в метаболизме водорастворимых витаминов, обеспечивая доступность фолатов для митохондриальных процессов (RGD).

Окислительное фосфорилирование:

Транспорт FAD поддерживает функцию комплекса II (сукцинатдегидрогеназы), который играет роль в дыхательной цепи и цикле Кребса.

Метаболизм пуринов:

Нарушение транспорта фолатов влияет на синтез пуринов, что может быть компенсировано в определённых метаболических условиях, таких как использование галактозы вместо глюкозы (Peng et al., 2022).

Регуляция экспрессии:

Ген SLC25A32 экспрессируется в различных тканях, включая мозг, мышцы и другие органы.
Исследования на крысах показали его экспрессию в 30 различных тканях, что указывает на его широкую роль в метаболизме (Sreedharan et al., 2011).
В исследованиях на мышах не было выявлено изменений экспрессии SLC25A32 в условиях хронического стресса, что позволяет считать его потенциальным "геном домашнего хозяйства" (housekeeping gene) в некоторых контекстах (BMC Neuroscience, 2018).

3. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC25A32 ассоциированы с несколькими патологическими состояниями, большинство из которых имеют митохондриальную природу и отвечают на терапию рибофлавином (витамином B2, прекурсором FAD).

Основные заболевания:

Усталость при нагрузке, чувствительная к рибофлавину (Riboflavin-Responsive Exercise Intolerance, RREI): OMIM: 616839.
Характеризуется неспособностью поддерживать нормальную мышечную активность при длительных или повторяющихся нагрузках, что приводит к сильной усталости и истощению.
Передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования.
Лечение рибофлавином улучшает клинические симптомы, так как рибофлавин восполняет дефицит FAD (GHR).

Тяжёлый нейромышечный фенотип:

Описан случай 51-летнего пациента с гомозиготной мутацией (c.-264_31delinsCTCACAAATGCTCA), проявлявшейся ранней атаксией, миоклонией, дизартрией, мышечной слабостью и усталостью при нагрузке.
Мутация привела к полному отсутствию функционального белка SLC25A32, что вызвало снижение активности комплекса II, уменьшение продукции АТФ и дефицит FAD-зависимых ферментов.
Пациент показал улучшение на фоне терапии рибофлавином, что подтверждает роль SLC25A32 в транспорте FAD (Hellebrekers et al., 2017, Hellebrekers et al., 2017).

Дефекты нервной трубки (NTDs):

Исследования на мышах с нокаутом гена Slc25a32 показали, что его инактивация приводит к дефектам нервной трубки, устойчивым к добавлению фолиевой кислоты.
У мышей с нокаутом наблюдалась эмбриональная летальность и полностью пенетрантные краниальные дефекты нервной трубки, которые частично устранялись добавлением кальция формата.
У человека была обнаружена нефункциональная мутация SLC25A32 у пациента с дефектом нервной трубки, что подтверждает связь гена с этим состоянием (ScienceDaily, 2018, MGI).

Гипокетотическая гипогликемия:

Описаны случаи гипокетотической гипогликемии без нейромышечных осложнений у пациентов с дефицитом SLC25A32.
Это состояние также связано с нарушением митохондриального метаболизма (Al Shamsi et al., 2022).

Множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназ (MADD, mild type):

SLC25A32 ассоциирован с лёгкой формой MADD, которая характеризуется нарушением метаболизма жирных кислот и аминокислот из-за дефицита FAD-зависимых ферментов (GeneCards, Orphanet).

Другие ассоциации:

Ген связан с такими состояниями, как синдром Коэна и рак предстательной железы (по ортологам), но эти связи требуют дальнейшего изучения (RGD).

4. Исследовательские материалы

Ниже приведён обзор ключевых исследований и ресурсов, связанных с геном SLC25A32:

Генетические и молекулярные исследования:

Hellebrekers et al., 2017 - Описан случай пациента с тяжёлым нейромышечным фенотипом, вызванным гомозиготной мутацией в SLC25A32.
Исследование подтвердило роль гена в транспорте FAD и чувствительность заболевания к рибофлавину (Hellebrekers et al., 2017).
Schiff et al., 2016 - Первое сообщение о мутациях SLC25A32, вызывающих усталость при нагрузке, чувствительную к рибофлавину.
Lei et al., 2018 - Исследование на мышах, показавшее связь инактивации Slc25a32 с дефектами нервной трубки и их предотвращение с помощью формата.
Peng et al., 2022 - Изучено влияние дефицита SLC25A32 на одоуглеродный метаболизм фолатов и уровни FAD в митохондриях.

CRISPR и модельные системы:

Доступны CRISPR-клоны и мышиные модели с нокаутом SLC25A32 для исследований, включая Cyagen, Applied Biological Materials, Synthego, VectorBuilder (GeneCards).
Мышиные модели с нокаутом Slc25a32 демонстрируют эмбриональную летальность, дефекты нервной трубки и нарушения метаболизма фолатов, аминокислот и карнитина (MGI).

Экранирование генетических взаимодействий:

Wang et al., 2022 - Комбинаторный CRISPR-скрининг выявил взаимодействия гена SLC25A32 с окружающей средой (GxE) и другими генами (GxG).
Дефект фитнеса в клетках с нокаутом SLC25A32 компенсируется в условиях галактозы из-за ограничения субстрата в синтезе пуринов.

Базы данных и ресурсы:

NCBI Gene - Подробная информация о гене, включая последовательности, экспрессию и связанные заболевания.
UniProt (Q9BV35) - Информация о белке SLC25A32, его функциях и локализации.
OMIM (138480) - Описание гена и связанных с ним заболеваний, таких как RREI.
GeneCards - Полная информация о гене, включая пути, ортологи, экспрессию и продукты для исследований.
LOVD (Leiden Open Variation Database) - Данные о мутациях SLC25A32 и их фенотипах.
Rat Genome Database и Mouse Genome Informatics - Информация об ортологах гена в крысах и мышах.
Orphanet - Описание гена и связанных с ним редких заболеваний, таких как MADD.

Экспрессия и фенотипы:

Данные RNA-Seq показывают экспрессию SLC25A32 в различных тканях, включая мозг, мышцы и эмбриональные ткани (RGD, IMPC).
Фенотипические данные на мышах подтверждают роль гена в развитии нервной трубки и митохондриальном метаболизме (IMPC, MGI).

Дополнительные исследования:

Sreedharan et al., 2011 - Идентификация SLC25A32 как одного из 14 новых членов семейства SLC25, с анализом экспрессии в тканях крыс.
Al Shamsi et al., 2022 - Описание гипокетотической гипогликемии у пациентов с дефицитом SLC25A32.
Nimmo et al., 2018 - Сравнение дефицита SLC25A32 с митохондриальной миопатией, вызванной недостаточностью комплекса II.

5. Ключевые мутации и их эффекты

c.-264_31delinsCTCACAAATGCTCA - Гомозиготная мутация, приводящая к полному отсутствию белка SLC25A32, что тяжёлый нейромышечный фенотип и чувствительна к рибофлавину (Hellebrekers et al., 2017).
Нефункциональная мутация у пациента с NTD - Обнаружена у человека с дефектом нервной трубки, подтверждает роль гена в развитии (ScienceDaily, 2018).
Другие мутации зарегистрированы в базах данных, таких как ClinVar и LOVD, но требуют дальнейшего изучения (Orphanet).

6. Терапевтические подходы

Рибофлавин (витамин B2): Используется для лечения RREI и других состояний, связанных с дефицитом FAD.
У пациентов с мутациями SLC25A32 рибофлавин улучшает клинические симптомы, восполняя дефицит FAD (Hellebrekers et al., 2017, Hellebrekers et al., 2017).
Формат (кальций формат): В исследованиях на мышах добавление формата предотвращало дефекты нервной трубки, вызванные инактивацией Slc25a32 (ScienceDaily, 2018).
Потенциальные подходы: Генетическая терапия и таргетинг митохондриальных переносчиков находятся в стадии исследования.

7. Перспективы исследований

Изучение функциональной избыточности:

Неясно, существуют ли альтернативные механизмы транспорта FAD в митохондрии, так как некоторые исследования не выявили дефектов фитнеса в клетках с нокаутом SLC25A32 в определённых условиях (Peng et al., 2022).

Роль в онкологии:

Связь SLC25A32 с раком предстательной железы требует дальнейшего изучения (RGD).

Моделирование заболеваний:

Мышиные модели и CRISPR-технологии позволяют глубже изучать роль гена в метаболизме и развитии.

Генетические взаимодействия:

Комбинаторные CRISPR-скрининги могут выявить новые взаимодействия SLC25A32 с другими генами и метаболическими путями (Peng et al., 2022).

8. Рекомендации по доступу к материалам

Базы данных:

NCBI Gene, UniProt, OMIM, GeneCards, ClinVar, LOVD, Orphanet.

Публикации:

PubMed (поиск по ключевым словам "SLC25A32", "mitochondrial folate transporter", "riboflavin-responsive exercise intolerance").

Модельные системы:

CRISPR-клоны и мышиные модели доступны через Cyagen, Applied Biological Materials и другие компании (GeneCards).

Исследовательские консорциумы:

Alliance of Genome Resources, International Mouse Phenotyping Consortium (Alliance, IMPC).

Заключение

Ген SLC25A32 играет ключевую роль в митохондриальном транспорте фолатов и, вероятно, FAD, что делает его важным для метаболизма и энергетического обмена.

Мутации в этом гене связаны с редкими митохондриальными заболеваниями, такими как RREI, тяжёлые нейромышечные фенотипы, дефекты нервной трубки и гипокетотическая гипогликемия.

Терапия рибофлавином и форматом показала эффективность в лечении этих состояний.