Ген SLC25A36

Ген SLC25A36 (Solute Carrier Family 25 Member 36) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков (SLC25), которые обеспечивают транспорт различных метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий.

Ген SLC25A36 играет ключевую роль в транспорте пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза и метаболизма митохондриальной ДНК и РНК.

1. Общая характеристика гена SLC25A36

Название:

• Solute Carrier Family 25 Member 36.

Локализация:

• Хромосома 3, регион q23 (3q23) у человека.
• Ген SLC25A36 расположен в области 140,941,830–140,980,995 (GRCh38/hg38) в положительной ориентации (Rat Genome Database).

Размер:

• Ген SLC25A36 занимает около 39,165 пар оснований.

Структура:

• Содержит несколько экзонов (точное количество зависит от транскрипта, включая ENST00000324194.12) (UCSC Genome Browser).

Кодируемый белок:

• Белок SLC25A36 относится к семейству митохондриальных переносчиков (TC 2.A.29).
• Он локализуется во внутренней мембране митохондрий и состоит из примерно 311 аминокислот (у человека) (GeneCards).

2. Функция белка SLC25A36

Транспорт пиримидиновых нуклеотидов:

• SLC25A36 избирательно транспортирует пиримидиновые (деокси)нуклеозиды (цитозин, гуанозин, инозин, уридин) в виде моно-, ди- и трифосфатов (GeneCards).
• Механизм транспорта включает антипорт (обмен нуклеотидов между цитозолем и митохондриальным матриксом) и, в меньшей степени, унипорт (однонаправленный транспорт) (Di Noia et al., 2014).
• Не транспортирует адениновые нуклеотиды, что подчеркивает его специфичность к пиримидинам (Di Noia et al., 2014).

Роль в метаболизме митохондрий:

• Обеспечивает поступление пиримидиновых нуклеотидов в митохондрии для синтеза митохондриальной ДНК (mtDNA) и РНК.
• Экспортирует продукты катаболизма нуклеотидов, поддерживая баланс нуклеотидного пула (GeneCards).
• Участвует в поддержании целостности митохондриального генома и организации митохондрий (Rat Genome Database).

Дополнительные функции:

• Может быть вовлечен в транспорт других молекул, включая ионы двухвалентных металлов (таких как железо), совместно с пиримидиновыми нуклеотидами, что требует дальнейших исследований (Di Noia et al., 2014).
• Играет роль в регуляции плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток мыши за счет влияния на митохондриальную функцию и уровень глутатиона (Mouse Genome Informatics).

3. Экспрессия гена

Тканевая экспрессия:

• Ген SLC25A36 экспрессируется в большинстве тканей человека, но наиболее высокие уровни наблюдаются в тканях с высокой метаболической активностью, включая печень, почки и сердце (The Human Protein Atlas).
• В раковых тканях экспрессия SLC25A36 варьирует в зависимости от типа опухоли, что указывает на потенциальную роль в онкогенезе (The Human Protein Atlas).

Субклеточная локализация:

• Белок преимущественно локализуется во внутренней мембране митохондрий (GeneCards).

Регуляция:

• Промотор гена SLC25A36 содержит сайты связывания для различных транскрипционных факторов, что указывает на сложную регуляцию экспрессии (GeneCards).
• Данные ChIP-Seq показывают регуляцию через сигнальные пути, связанные с метаболизмом и стрессовыми ответами (GeneCards).

4. Связанные заболевания

Гиперинсулинемическая гипогликемия 8:

• Мутации в гене SLC25A36 связаны с редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся гиперинсулинемической гипогликемией.

Описанные мутации:

• c.803dupT (p.Ser269IlefsTer35) -Гомозиготная дупликация одного нуклеотида, приводящая к сдвигу рамки и преждевременному стоп-кодону. Обнаружена у пациентки турецкого происхождения. Транспортная активность белка полностью отсутствует (OMIM).
• c.284+3A>T - Гомозиготная мутация в сайте сплайсинга, приводящая к делеции 26 аминокислот в первом повторе белка. Обнаружена у пациентов палестинского и израильского бедуинского происхождения. Транспортная активность снижена (OMIM).

Последствия мутаций:

• Снижение уровней митохондриальных CTP и GTP.
• Уменьшение содержания mtDNA.
• Усиление митохондриального биогенеза как компенсаторного механизма (OMIM).

Потенциальная роль в онкологии:

• Изменения экспрессии SLC25A36 наблюдаются в некоторых типах рака, что может быть связано с метаболической перестройкой опухолевых клеток (The Human Protein Atlas).
• Точные механизмы требуют дальнейшего изучения.

Другие ассоциации:

• Ген SLC25A36 может быть связан с митохондриальными нарушениями, вызванными токсичностью противовирусных и противораковых нуклеозидных аналогов, которые могут транспортироваться SLC25A36 в митохондрии, где они ингибируют полимеразу mtDNA (Di Noia et al., 2014).

5. Исследовательские материалы и ресурсы

Ключевые публикации:

• Di Noia et al., 2014 - "The Human SLC25A33 and SLC25A36 Genes of Solute Carrier Family 25 Encode Two Mitochondrial Pyrimidine Nucleotide Transporters." Journal of Biological Chemistry.
• Подтверждена роль SLC25A36 как митохондриального переносчика пиримидиновых нуклеотидов. Описаны транспортные свойства (антипорт и унипорт) и кинетические параметры.
• Показано, что SLC25A36 восстанавливает фенотипы дрожжей с делецией гена RIM2 (Di Noia et al., 2014, ResearchGate).
• Xin et al., 2019 - "Slc25a36 modulates pluripotency of mouse embryonic stem cells by regulating mitochondrial function and glutathione level." Biochemical Journal.
• Нокдаун Slc25a36 в эмбриональных стволовых клетках мыши приводит к снижению mtDNA, митохондриальной массы и функции, что влияет на плюрипотентность через регуляцию уровня глутатиона (Mouse Genome Informatics).
• Jasper et al., 2021 и Shahroor et al., 2022 - Описание мутаций SLC25A36, связанных с HHF8.
• Подтверждение патогенности мутаций через функциональные исследования в липосомах и клеточных моделях (OMIM).
• Safran et al., 2023 - Подтверждение мутации c.284+3A>T в израильской бедуинской семье с HHF8. Анализ мРНК показал аномальный сплайсинг, но нормальную экспрессию белка (OMIM).

Базы данных и ресурсы:

• GeneCards - Полная информация о гене SLC25A36, включая функцию, белки, ортологи, экспрессию и пути.
• NCBI Gene - Аннотация гена, последовательности, мутации.
• OMIM - Детальная информация о гене SLC25A36 и связанных заболеваниях (HHF8).
• The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в нормальных и раковых тканях.
• Ensembl - Геномные координаты, транскрипты, регуляторные элементы.
• UCSC Genome Browser - Инструменты для анализа транскриптов и дизайна праймеров.
• Mouse Genome Informatics (MGI) - Данные по гену Slc25a36 у мышей.
• Rat Genome Database (RGD) - Информация о гене у крыс, включая ортологи и структуры белка.
• DepMap - Данные о зависимости клеточных линий от SLC25A36.
• HGMD - Каталог мутаций, связанных с заболеваниями (доступ ограничен для подписчиков).

Экспериментальные модели:

Мышиные модели:

• Нокаутные мыши Slc25a36 доступны через Taconic Biosciences и International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) (Taconic Biosciences, International Mouse Phenotyping Consortium).
• Фенотипы включают нарушения митохондриальной функции, но прямых ассоциаций с человеческими заболеваниями не выявлено (International Mouse Phenotyping Consortium).

Клеточные модели:

• Клеточные линии с нокдауном SLC25A36 (включая HeLa) показывают снижение уровней mtDNA и митохондриальных нуклеотидов (OMIM).

CRISPR и RNAi:

• Доступны CRISPR- и RNAi-инструменты для нокаута/нокдауна SLC25A36 от компаний Cyagen, Applied Biological Materials, VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology, Origene (GeneCards).

Инструменты для исследований:

Антитела:

• Boster Bio и другие компании предлагают антитела для вестерн-блоттинга, иммуногистохимии и мultiрlex IHC (GeneCards).

Праймеры:

• Primer3Plus и Exonprimer для дизайна праймеров qPCR и секвенирования (UCSC Genome Browser).

Биоинформатические инструменты:

• Synthego CRISPR Design Tool, VectorBuilder для создания векторов (GeneCards).

6. Перспективы исследований

Функциональные исследования:

• Изучение роли SLC25A36 в транспорте ионов металлов (включая железо) и его влияния на биосинтез Fe-S кластеров и гема (Di Noia et al., 2014).
• Исследование взаимодействия SLC25A36 с нуклеозидными аналогами, используемыми в терапии ВИЧ и рака.

Клинические исследования:

• Поиск новых мутаций, связанных с HHF8 и другими митохондриальными заболеваниями.
• Изучение роли SLC25A36 в онкологии и метаболических перестройках опухолей.

Моделирование:

• Разработка более точных мышиных и клеточных моделей для изучения патогенеза HHF8.

Терапевтические подходы:

• Разработка ингибиторов или активаторов SLC25A36 для коррекции метаболических нарушений.

Заключение

Ген SLC25A36 - Кодирует митохондриальный переносчик пиримидиновых нуклеотидов, играющий важную роль в метаболизме митохондриальной ДНК и РНК.

Мутации в гене SLC25A36 связаны с гиперинсулинемической гипогликемией 8 (HHF8), а его дисфункция может влиять на митохондриальные процессы и плюрипотентность клеток.