Ген SLC25A37

Ген SLC25A37 (Solute Carrier Family 25 Member 37) - Кодирует белок, который относится к семейству растворимых переносчиков (solute carriers) и локализуется во внутренней мембране митохондрий.

Ген SLC25A37, также известен как MFRN1 (Mitoferrin-1), HT015, MFRN, или MSCP.

Ген SLC25A37 играет ключевую роль в транспорте железа в митохондрии, что необходимо для синтеза гема и железосерных кластеров, критически важных для клеточного дыхания и метаболизма.

1. Общая информация о гене SLC25A37

Локализация:

Ген SLC25A37 находится на хромосоме 8p21.2 у человека.

Размер и структура:

Ген SLC25A37 состоит из нескольких экзонов, кодирующих белок длиной около 338 аминокислот.
Транскрипт гена включает несколько изоформ, основная из которых - NM_016612.3 (кодирует белок NP_057696).

Эволюционная консервативность:

Ген SLC25A37 высоко консервативен и присутствует у множества организмов, включая млекопитающих (шимпанзе, собаки, мыши, крысы), птиц, рыб (включая данио-рерио), насекомых, грибов и растений.
Это подчеркивает его фундаментальную роль в метаболизме железа (Sino Biological).

Экспрессия:

Ген SLC25A37 экспрессируется в различных тканях, с особенно высоким уровнем в тканях с интенсивным гемопоэзом, включая костный мозг, кровь, фетальную печень (в 69 раз выше среднего) и трабекулярную кость.
Также он обнаружен в 189 других типах клеток и тканей (GeneCards).

2. Функция белка SLC25A37

Белок SLC25A37 (митоферрин-1) является трансмембранным транспортером железа, обеспечивающим импорт ионов двухвалентного железа (Fe²⁺) в митохондрии.

Синтез гема:

SLC25A37 необходим для доставки железа в митохондриальную матрицу, где оно используется для синтеза гема - ключевого компонента гемоглобина и других гемопротеинов.

Синтез железосерных кластеров:

Железо, транспортируемое SLC25A37, участвует в биогенезе железосерных кластеров, которые являются кофакторами множества ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях.

Регуляция клеточного дыхания:

Поскольку синтез гема и железосерных кластеров необходим для работы дыхательной цепи, SLC25A37 косвенно влияет на окислительное фосфорилирование (Cell Signaling Technology).
Белок локализуется во внутренней мембране митохондрий и взаимодействует с другими белками, включая феррохелатазу, для координации метаболизма железа.
Его дисфункция может привести к нарушению гомеостаза железа и митохондриальной функции.

3. Структура белка

Молекулярная масса:

Примерно 37 кДа.

Домены:

Белок содержит характерные для семейства SLC25 митохондриальные транспортные домены, включая несколько трансмембранных α-спиралей, которые формируют канал для транспорта ионов.

Активные сайты:

Специфические аминокислотные остатки, участвующие в связывании и транспорте Fe²⁺, пока недостаточно изучены, но предполагается, что они аналогичны другим митохондриальным переносчикам.

Посттрансляционные модификации:

Могут включать фосфорилирование или другие модификации, влияющие на активность белка, но данные ограничены (Sino Biological).

4. Связанные заболевания и фенотипы

Эритропоэтическая протопорфирия (EPP):

Сниженная экспрессия SLC25A37 наблюдается у пациентов с EPP, что приводит к накоплению протопорфиринов в эритроцитах из-за нарушения синтеза гема (Cell Signaling Technology).
Это состояние характеризуется фоточувствительностью и нарушением эритропоэза.

Анемия:

Исследования на модельных организмах (включая мыши и данио-рерио) показали, что нокаут SLC25A37 приводит к тяжелой анемии.
У мышей с гомозиготным нокаутом наблюдается бледность, отсутствие гемоглобинизации в желточном мешке и сердце, а также летальность на стадии органогенеза (Mouse Genome Informatics).
У данио-рерио делеция гомолога SLC25A37 нарушает созревание эритроцитов (ZFIN).

Major Depressive Disorder (MDD):

Ген SLC25A37 идентифицирован как потенциальный фактор риска большого депрессивного расстройства (MDD).
Мета-анализ GWAS (14,543 случая MDD и 14,856 контролей) выявил семь однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), четыре из которых расположены ниже по течению гена SLC25A37, с предполагаемой ассоциацией с MDD (P < 5.0 × 10⁻⁷).
Интегративный анализ (Sherlock) подтвердил связь SLC25A37 с MDD (P = 2.22 × 10⁻⁶).
SNP rs6983724, расположенный в 28 кб ниже по течению гена, показал значительную ассоциацию с экспрессией SLC25A37 (P = 1.19 × 10⁻⁹) и MDD (P = 1.65 × 10⁻⁷) (PubMed).

Кардиоваскулярные дефекты:

Ортологи SLC25A37 связаны с конотрункальными пороками сердца у модельных организмов, хотя прямых данных для человека пока недостаточно (Rat Genome Database).

Рак:

SLC25A37 не включен в Cancer Gene Census, но эксперименты по мутагенезу у мышей предполагают, что он может быть онкогеном.
Данные о мутациях и распределении в тканях доступны в базах данных, включая COSMIC (COSMIC).

Другие патологии:

Нарушение функции SLC25A37 связано с накоплением митохондриального железа, что может способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний и опухолей, включая рак поджелудочной железы, при дисрегуляции пути PINK1/Parkin (Cell Signaling Technology).

5. Исследования и экспериментальные данные

Генетические и функциональные исследования:

Модельные организмы:

Мыши:

Нокаут SLC25A37 приводит к летальной анемии на эмбриональной стадии из-за нарушения синтеза гема. Гепатоцит-специфический нокаут нарушает метаболизм железа и окислительное фосфорилирование в печени, снижая регенерацию органа (Mouse Genome Informatics).

Данио-рерио:

Делеция гомолога SLC25A37 нарушает эритропоэз, подтверждая роль гена в созревании эритроцитов (ZFIN).

Дрожжи и другие организмы:

Ортологи SLC25A37 в Saccharomyces cerevisiae и других организмах подтверждают его роль в транспорте железа (Sino Biological).

GWAS и eQTL-анализ:

Мета-анализ GWAS выявил связь SLC25A37 с MDD через SNPs, влияющие на экспрессию гена.
SNP rs6983724 регулирует экспрессию SLC25A37 в мозге, что может объяснять его роль в патогенезе депрессии (PubMed).
Анализ eQTL показал, что экспрессия SLC25A37 коррелирует с генетическими вариантами, связанными с психическими расстройствами.

CRISPR-экранирование:

Комбинаторный CRISPR-скрининг выявил SLC25A37 как ключевой регулятор окислительного фосфорилирования, подчеркивая его роль в митохондриальной функции (Cell Signaling Technology).

Транскриптомные исследования:

Исследования на мышах с моделью смешанного тревожно-депрессивного расстройства показали, что экспрессия SLC25A37 не изменяется в мозге при хроническом социальном стрессе, в отличие от других генов семейства SLC25 (PMC).
Высокая экспрессия SLC25A37 в фетальной печени и костном мозге подтверждает его роль в гемопоэзе (GeneCards).

Молекулярные взаимодействия:

SLC25A37 взаимодействует с митохондриальным транспортером глутатиона, поддерживая окислительное фосфорилирование (Cell Signaling Technology).
Путь PINK1/Parkin регулирует уровни SLC25A37 и SLC25A28, влияя на накопление митохондриального железа и онкогенез (Cell Signaling Technology).
Взаимодействия с химическими соединениями, включая 17β-эстрадиол и 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксин, отмечены в базах данных, но их функциональное значение требует дальнейшего изучения (Rat Genome Database).

6. Ресурсы и базы данных

NCBI Gene - Подробная информация о гене SLC25A37, включая последовательности и аннотации.
GeneCards - Данные о функции, экспрессии, ортологах и связанных продуктах (включая CRISPR-векторы, антитела).
UniProt - Информация о структуре и функции белка.
Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
COSMIC - Информация о соматических мутациях в раке.
ZFIN - Данные о гене у данио-рерио.
MGI - Фенотипические данные для мышей.
IMPC - Фенотипы мышиных нокаутов.
Sino Biological - Информация о последовательности, функции и услугах по экспрессии белка.

7. Инструменты и продукты для исследований

CRISPR и RNAi:

Доступны готовые векторы и вирусы для нокаута, нокина, активации или подавления SLC25A37 (Applied Biological Materials, VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology, OriGene) (GeneCards).

Антитела:

Моноклональное антитело SLC25A37 (F6W1R) Rabbit mAb (Cell Signaling Technology) для иммуноблоттинга и иммунопреципитации (Cell Signaling Technology).

Праймеры:

Primer3Plus и Exonprimer для дизайна праймеров для qPCR и секвенирования (UCSC Genome Browser).

Модели:

Услуги по созданию мышиных моделей с нокаутом или гуманизацией SLC25A37 (TurboKnockout®, CRISPR/Cas9) (GeneCards).

8. Перспективы исследований

Механизмы регуляции:

Необходимо изучить, как SNPs (включая rs6983724) влияют на экспрессию SLC25A37 и связанные фенотипы, особенно в контексте MDD.

Роль в онкогенезе:

Учитывая данные о мутагенезе у мышей, важно исследовать потенциальную роль SLC25A37 в развитии рака.

Терапевтические мишени:

Модуляция активности SLC25A37 может быть полезна для лечения анемий, EPP и других нарушений метаболизма железа.

Нейродегенерация:

Связь SLC25A37 с накоплением митохондриального железа требует изучения в контексте нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона.

Заключение

Ген SLC25A37 - Кодирует митохондриальный транспортер железа, критически важный для синтеза гема и железосерных кластеров.

Его дисфункция связана с анемией, эритропоэтической протопорфирией, большим депрессивным расстройством и, возможно, онкогенезом.

Исследования на модельных организмах и геномные анализы подчеркивают его роль в гомеостазе железа и митохондриальной функции.