Ген SLC25A38

Ген SLC25A38 (Solute Carrier Family 25 Member 38) - Кодирует белок, расположенный на хромосоме 3p22.1 у человека.

Ген принадлежит к семейству митохондриальных переносчиков (SLC25), которые обеспечивают транспорт различных метаболитов, нуклеотидов и кофакторов через внутреннюю мембрану митохондрий.

SLC25A38 играет ключевую роль в эритропоэзе, обеспечивая транспорт глицина в митохондриальный матрикс для биосинтеза гема, что делает ген критически важным для нормального созревания эритроцитов.

1. Общая информация о гене SLC25A38

Хромосомное расположение:

3p22.1.

Размер гена:

Ген SLC25A38 содержит 7 экзонов и кодирует 9 различных транскриптов за счет альтернативного сплайсинга.
Основной транскрипт (SLC25A38–209, ENST00000650617.1) кодирует белок из 304 аминокислот.

Семейство:

Принадлежит к семейству митохондриальных переносчиков (TC 2.A.29), подсемейству SLC25A38.

Консервация:

Ген SLC25A38 высококонсервативен у многих видов, включая шимпанзе, собак, коров, мышей, крыс, кур, рыбок данио, дрожжи (S. cerevisiae) и лягушек, что указывает на его эволюционную значимость (Sino Biological).

Псевдоген:

Связанный псевдоген обнаружен на хромосоме 1 (GeneCards).

2. Функция гена и белка

Транспорт глицина:

SLC25A38 импортирует глицин в митохондриальный матрикс, где он используется в первом этапе биосинтеза гема.
Глицин конденсируется с сукцинил-КоА под действием фермента δ-аминолевулинатсинтазы (ALAS2) для образования 5-аминолевулиновой кислоты (ALA), ключевого промежуточного продукта в синтезе гема (GeneCards).

Роль в эритропоэзе:

Ген SLC25A38 необходим для нормального созревания эритроцитов, так как гем является важным компонентом гемоглобина.
Нарушение функции SLC25A38 приводит к накоплению железа в митохондриях эритробластов, что вызывает образование кольцевых сидеробластов - характерного признака сидеробластной анемии (PubMed).

Потенциальные дополнительные функции:

Некоторые исследования предполагают, что SLC25A38 может также транспортировать 5-аминолевулиновую кислоту (ALA) через митохондриальную мембрану или участвовать в других метаболических путях, связанных с железом и гемом (PMC).
В исследованиях на раковых клетках, включая острый лимфобластный лейкоз, SLC25A38 ассоциирован с регуляцией апоптоза через каспаз-зависимые пути (PMC).

3. Ассоциированные заболевания

Врожденная сидеробластная анемия (CSA, MIM 205950):

Тип:

Аутосомно-рецессивная, пиридоксин-рефрактерная сидеробластная анемия (анемия, сидеробластная, 2).

Патогенез:

Мутации в SLC25A38 нарушают транспорт глицина, что приводит к дефициту гема и накоплению железа в митохондриях эритробластов, формируя кольцевые сидеробласты.
Это вызывает микроцитарную гипохромную анемию, часто требующую переливаний крови (PubMed).

Клинические проявления:

Тяжелая анемия, часто проявляющаяся в детском возрасте.
Усталость, бледность, спленомегалия.
Зависимость от трансфузий крови.
Нечувствительность к лечению пиридоксином (витамин B6) (ScienceDirect).

Эпидемиология:

CSA - редкое заболевание, точная распространенность неизвестна.
Высокая частота мутаций SLC25A38 отмечена в популяциях с высокой долей кровнородственных браков, включая Иран (провинция Хузестан) и Индийский субконтинент (ScienceDirect, PubMed).

Роль в онкологии:

Меланома увеального тракта (UM):

Исследования показали, что пониженная экспрессия SLC25A38 связана с повышенным риском метастазирования при увеальной меланоме.
Ген SLC25A38 расположен на хромосоме 3, и его моносомия ассоциирована с плохим прогнозом.
SLC25A38 рассматривается как потенциальный биомаркер метастазирования (PMC).

Острый лимфобластный лейкоз (ALL):

Повышенная экспрессия SLC25A38 обнаружена в клеточных линиях и образцах пациентов с ALL.
Ген SLC25A38 может играть роль в регуляции апоптоза и метаболизма гема, влияя на выживаемость лейкемических клеток (PMC).

Другие ассоциации:

Исследования на животных моделях, включая крыс, показали связь SLC25A38 с дифференцировкой эритроцитов и метаболизмом железа (Rat Genome Database).
Потенциальная роль в других митохондриальных и метаболических нарушениях требует дальнейшего изучения.

4. Мутации в гене SLC25A38

Мутации в SLC25A38 являются основной причиной несидромной аутосомно-рецессивной CSA.
На октябрь 2023 года в базах данных, включая HGMD, зарегистрировано 56 мутаций в этом гене (HGMD).

Фреймшифт-мутации:

Пример - c.858delA (p.Ala286fs) в экзоне 7, обнаруженная в иранских семьях (ScienceDirect).
Пример - c.409dupG, распространенная мутация на Индийском субконтиненте (PubMed).
Эти мутации приводят к укорочению белка и полной потере его функции.

Нонсенс-мутации:

Пример - c.166C>T (p.Gln56Ter), обнаруженная в иранских семьях, приводит к преждевременному стоп-кодону (ScienceDirect).
Такие мутации вызывают синтез нефункционального белка.

Миссенс-мутации:

Пример - Ранее описанные миссенс-мутации, влияющие на структуру транспортера (PubMed).
Миссенс-мутации могут частично сохранять функцию белка, но часто связаны с тяжелыми фенотипами.

Новые варианты:

В Иране были идентифицированы новые мутации, включая c.220_221insTTCA (p.Leu75HisfsTer79), которые подтверждены как патогенные с помощью анализа экзомного секвенирования и биоинформатических инструментов (ScienceDirect).

Методы идентификации мутаций:

Целое экзомное секвенирование (WES) - Используется для обнаружения новых мутаций, особенно в семьях с кровнородственными браками (ScienceDirect, ScienceDirect).
Секвенирование по Сэнгеру - Применяется для подтверждения мутаций и анализа сегрегации в семьях.
Биоинформатический анализ - Инструменты, включая SIFT, PolyPhen-2 и MutationTaster, используются для оценки патогенности вариантов (ScienceDirect).

5. Исследовательские материалы и ключевые публикации

Guernsey et al., 2009 (Nature Genetics):

Описание - Первое исследование, идентифицировавшее мутации в SLC25A38 как причину несидромной аутосомно-рецессивной CSA с помощью позиционного клонирования.
Ключевой вывод - SLC25A38 необходим для биосинтеза гема в эукариотах.
Ссылка - Nat Genet. 2009;41:651–653. DOI: 10.1038/ng.359 (Nature Genetics).

Mehri et al., 2018 (Blood Cells, Molecules, and Diseases):

Описание - Исследование иранских семей с CSA, в которых с помощью WES были идентифицированы две новые фреймшифт-мутации и одна миссенс-мутация в SLC25A38.
Ключевой вывод - Мутации SLC25A38 могут быть распространенной причиной CSA в иранской популяции, особенно в семьях с кровнородственными браками.
Ссылка - Blood Cells Mol Dis. 2018;71:39-44. DOI: 10.1016/j.bcmd.2018.02.002 (ScienceDirect, PubMed).

Ravindra et al., 2021 (Journal of Clinical Pathology):

Описание - Анализ мутаций SLC25A38 в популяции Индийского субконтинента, где фреймшифт-мутация c.409dupG была определена как частая причина CSA.
Ключевой вывод - Подчеркивает региональную специфичность мутаций и необходимость генетического скрининга.
Ссылка - J Clin Pathol. 2021;74:157-162. DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206647 (PubMed).

Wang et al., 2022 (Frontiers in Oncology):

Описание - Исследование роли SLC25A38 в увеальной меланоме, где пониженная экспрессия гена ассоциирована с метастазированием.
Ключевой вывод - SLC25A38 может служить биомаркером риска метастазирования при UM.
Ссылка - PMC article, доступно через NCBI (PMC).

Liu et al., 2020 (Oncology Letters):

Описание - Изучение экспрессии SLC25A38 в клеточных линиях и образцах пациентов с острым лимфобластным лейкозом.
Ключевой вывод - SLC25A38 может быть молекулярной мишенью для таргетной терапии ALL.
Ссылка - PMC article, доступно через NCBI (PMC).

Fujiwara & Harigae, 2013 (Pediatrics International):

Описание - Обзор патофизиологии и генетических мутаций при CSA, включая роль SLC25A38.
Ключевой вывод - Подчеркивает гетерогенность CSA и важность WES для диагностики.
Ссылка - Pediatr Int. 2013;55:675-679. DOI: 10.1111/ped.12217 (PubMed).

Bergmann et al., 2010 (Pediatric Blood & Cancer):

Описание - Систематический анализ CSA с идентификацией новых мутаций в SLC25A38.
Ключевой вывод - Подтверждает генетическую гетерогенность CSA и роль SLC25A38 в патогенезе.
Ссылка - Pediatr Blood Cancer. 2010;54:273-278. DOI: 10.1002/pbc.22244 (PubMed).

6. Инструменты и ресурсы для исследования SLC25A38

Базы данных:

GeneCards - Полная информация о гене SLC25A38, включая функции, белки, пути, ортологи и экспрессию.
NCBI Gene - Подробные данные о SLC25A38, включая последовательности и аннотации.
HGMD - База данных мутаций, связанных с SLC25A38.
UCSC Genome Browser - Информация о геномной локализации и регуляторных элементах.
GenCC - Данные о генетических ассоциациях с заболеваниями.
PanelApp - Информация о включении SLC25A38 в панели для диагностики редких анемий.

CRISPR и генетическое редактирование:

Компании, включая Applied Biological Materials (abm) и Synthego, предлагают CRISPR-клоны и наборы для нокаута SLC25A38 (начиная от $85) (GeneCards).
VectorBuilder предоставляет векторы для экспрессии, нокдауна и CRISPR-редактирования SLC25A38 (GeneCards).

Модели животных:

Мышиные модели (Slc25a38) доступны через Mouse Genome Informatics (MGI) и International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) для изучения фенотипов и экспрессии (MGI, IMPC).
Модели на zebrafish и C. elegans для изучения SLC25A38 предлагаются InVivo Biosystems (от $3250) (GeneCards).

Антитела и реагенты:

Boster Bio предлагает услуги по созданию антител для SLC25A38 (от $600) (GeneCards).
Sino Biological предоставляет реагенты и информацию о SLC25A38 (Sino Biological).

Биоинформатические инструменты:

Synthego CRISPR Knockout Design Tool и CRISPR Analysis Tool для проектирования экспериментов (GeneCards).
GSEA 2.2.3 для анализа экспрессии SLC25A38 в онкологических исследованиях (PMC).

7. Текущие направления исследований

Генетический скрининг и диагностика:

Развитие методов WES и таргетного секвенирования для идентификации мутаций SLC25A38 в популяциях с высоким уровнем кровнородственных браков (ScienceDirect).
Создание панелей генетической диагностики для редких анемий, включающих SLC25A38 (PanelApp).

Терапевтические подходы:

Исследование генной терапии для коррекции мутаций SLC25A38.
Разработка таргетных терапий для ALL, основанных на регуляции экспрессии SLC25A38 (PMC).
Изучение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с пониженной токсичностью для лечения CSA (PubMed).

Роль в онкологии:

Дальнейшее изучение SLC25A38 как биомаркера метастазирования при увеальной меланоме (PMC).
Исследование связи SLC25A38 с метаболизмом железа и апоптозом в раковых клетках (PMC).

Молекулярные механизмы:

Углубленное изучение роли SLC25A38 в транспорте ALA и других метаболитов.
Анализ взаимодействия SLC25A38 с другими белками митохондриального метаболизма.

8. Рекомендации для дальнейшего изучения

Доступ к базам данных:

Используйте GeneCards, NCBI Gene и HGMD для получения актуальной информации о гене и мутациях.
Обратитесь к GenCC и PanelApp для данных о генетических ассоциациях и диагностических панелях.

Литература:

Начните с ключевых статей в Nature Genetics (2009) и Blood Cells, Molecules, and Diseases (2018) для понимания роли SLC25A38 в CSA.
Изучите обзоры по патофизиологии CSA, включая Fujiwara & Harigae (2013).

Экспериментальные ресурсы:

Рассмотрите использование CRISPR-наборов от Synthego или VectorBuilder для функциональных исследований.
Обратитесь к InVivo Biosystems для создания моделей на zebrafish или C. elegans.

Сотрудничество:

Свяжитесь с исследовательскими центрами, включая Genetics Research Center (Тегеран, Иран), для получения данных о мутациях в популяциях с высокой частотой CSA (ScienceDirect).

Заключение

Ген SLC25A38 играет ключевую роль в транспорте глицина и биосинтезе гема, что делает его критически важным для эритропоэза.

Мутации в гене SLC25A38 вызывают врожденную сидеробластную анемию, а изменения его экспрессии связаны с онкологическими заболеваниями, включая увеальную меланому и острый лимфобластный лейкоз.

Исследования SLC25A38 активно продолжаются, с акцентом на генетический скрининг, разработку таргетных терапий и изучение молекулярных механизмов.