Ген SLC25A39

Ген SLC25A39 (Solute Carrier Family 25 Member 39) - Кодирует белок, входящий в семейство переносчиков растворённых веществ (Solute Carrier Family 25), которое включает митохондриальные транспортёры.

Митохондриальные транспортёры, локализованные в основном во внутренней мембране митохондрий, обеспечивают транспорт различных метаболитов и играют ключевую роль в клеточном метаболизме.

1. Общая информация о гене SLC25A39

Название:

Solute Carrier Family 25 Member 39 (SLC25A39).

Локализация:

Ген SLC25A39 расположен на хромосоме 17 человека (17q21.31).

Идентификаторы:

NCBI Gene ID: 51629.
HGNC: 24279.
Ensembl: ENSG00000013306.
UniProt: Q9BZJ4.

Функция:

Ген SLC25A39 кодирует белок, который является митохондриальным транспортёром.
Хотя его точная субстратная специфичность долгое время оставалась неизвестной (ген считался "орфанным" транспортёром), последние исследования показали, что он необходим для импорта глутатиона (GSH) в митохондрии и участвует в гомеостазе железа и биосинтезе гема (Wikipedia, PubMed).

Экспрессия:

Ген SLC25A39 экспрессируется во многих тканях, с высокой экспрессией в эритроидных клетках, микроглии и других клетках с активным митохондриальным метаболизмом (BMC Neuroscience, GTEx Portal).

2. Структура и функция белка SLC25A39

Структура белка:

SLC25A39 относится к семейству митохондриальных переносчиков (SLC25), которые характеризуются наличием шести трансмембранных доменов и трёх гомологичных повторов, формирующих канал для транспорта субстратов (GeneCards).
Белок локализуется во внутренней мембране митохондрий и является многопроходным мембранным белком (GeneCards).
Белок взаимодействует с железо-серными кластерами (2Fe-2S) и регулируется AFG3L2, митохондриальной протеазой, которая контролирует его деградацию в зависимости от доступности глутатиона (GeneCards).

Функции:

Импорт глутатиона:

SLC25A39 необходим для транспорта глутатиона, основного антиоксиданта, в митохондрии.
Это критически важно для защиты митохондрий от окислительного стресса и поддержания их функций (Wikipedia, PubMed).

Гомеостаз железа:

Белок участвует в регуляции железо-серных кластеров, которые необходимы для биосинтеза гема и других метаболических процессов (GeneCards, NCBI Gene).

Биосинтез гема:

SLC25A39 играет роль в эритроидных клетках, обеспечивая функциональный биосинтез гема, возможно, через регуляцию фермента ALAS2 (GenScript).

Ответ на ионы железа:

Исследования на ортологах показывают, что белок участвует в клеточном ответе на ионы железа (Rat Genome Database).

Регуляция:

Уровень белка SLC25A39 регулируется доступностью глутатиона.
При низком уровне GSH белок связывает железо-серные кластеры, что предотвращает его деградацию AFG3L2.
При высоком уровне GSH деградация активируется (GeneCards, PubMed).
Транскрипционные факторы, связывающиеся с промотором гена, включают различные регуляторы, выявленные с помощью ChIP-Seq (см. QIAGEN данные на GeneCards) (GeneCards).

3. Связанные заболевания

Комбинированный дефицит окислительного фосфорилирования 18 (COXPD18): Мутации в SLC25A39 связаны с этим редким митохондриальным заболеванием, которое характеризуется нарушением энергетического метаболизма (GeneCards).
Эритропоэтическая протопорфирия 1 - Ген SLC25A39 может быть вовлечён в патогенез этого заболевания, связанного с нарушением метаболизма порфиринов (GeneCards).
Аутизм (ASD) - Исследования выявили редкие de novo и наследуемые мутации в SLC25A39 у пациентов с расстройствами аутистического спектра.
Анализ TADA (Transmission and De Novo Association) показал, что SLC25A39 является кандидатным геном для ASD с PTADA = 0.002017 (SFARI Gene).
Фронтотемпоральная лобарная дегенерация с включениями TDP43 (GRN-related FTLD): Ортологи SLC25A39 ассоциированы с этим нейродегенеративным заболеванием (Rat Genome Database).
Anxiety/Depression-like состояния - Исследования на мышах показали, что экспрессия SLC25A39 изменяется в гипоталамусе и гиппокампе при хроническом социальном стрессе, что может указывать на его роль в митохондриальной дисфункции при психоэмоциональных расстройствах (BMC Neuroscience).

4. Исследования и материалы

Ключевые исследования:

Импорт глутатиона в митохондрии:

Исследование Wang et al. (2021) показало, что SLC25A39 необходим для импорта глутатиона в митохондрии, что критически важно для защиты от окислительного стресса.
Эксперименты на клеточных линиях (HeLa, HEK-293T, K562) подтвердили, что уровень белка SLC25A39 регулируется доступностью GSH (PubMed).
PubMed ID: 34707288.

Роль в биосинтезе гема:

Nilsson et al. (2009) выявили, что SLC25A39 необходим для функционального биосинтеза гема в эритроидных клетках, возможно, через регуляцию ALAS2 (GenScript).
PubMed ID: 19656490.

Гомеостаз железа:

Исследования (PubMed ID: 37917749, 38157846) показали, что SLC25A39 связывает железо-серные кластеры, регулируя гомеостаз железа в митохондриях.
Это взаимодействие модулируется AFG3L2 (GeneCards).

Аутизм:

Guo et al. (2017) идентифицировали SLC25A39 как кандидатный ген для аутизма на основе TADA-анализа в когорте из 536 китайских пациентов с ASD и 1457 контролей (SFARI Gene).
PubMed ID: 28263302.

Митохондриальная дисфункция при стрессе:

Filipović et al. (2018) показали, что экспрессия SLC25A39 изменяется в гипоталамусе и гиппокампе мышей с моделью хронического социального стресса, указывая на его роль в митохондриальной дисфункции при психоэмоциональных расстройствах (BMC Neuroscience).
PubMed ID: 30531960.

Криспр-скрининг и функциональные исследования:

CRISPR/Cas9-скрининг выявил, что SLC25A40, паралог SLC25A39, может компенсировать его утрату, что указывает на функциональную избыточность в некоторых клеточных системах (PubMed).

Ресурсы и базы данных:

NCBI Gene - Подробная информация о гене SLC25A39, включая последовательности, ортологи и аннотации.
GeneCards - Полная информация о функциях, белках, путях, ортологах и экспрессии.
UniProt - Данные о структуре и функции белка SLC25A39.
Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в различных тканях.
GTEx Portal - Информация о тканеспецифичной экспрессии гена.
PubMed - Сотни статей, связанных с SLC25A39, доступны через поиск по ключевым словам "SLC25A39" или PubMed ID, указанным выше.
Addgene - Плазмиды, содержащие SLC25A39, доступны для исследований (включая pDONR221_SLC25A39).
VectorBuilder и другие биотехнологические компании: Предоставляют CRISPR-векторы, shRNA и другие инструменты для исследования SLC25A39 (GeneCards).

Модели и инструменты:

Мышиные модели:

Условные нокауты Slc25a39 (Slc25a39fl/fl) были созданы для изучения роли гена в эритроидных клетках.
Эритроид-специфический нокаут показал дефекты в биосинтезе гема и дифференцировке эритробластов (PubMed).
Данные доступны через IMPC (International Mouse Phenotyping Consortium) (IMPC).

Клеточные линии:

CRISPR-скрининг проводился на клеточных линиях Jurkat, HEK-293T и K562 для изучения функциональной роли SLC25A39 (PubMed).

CRISPR и RNAi инструменты:

Доступны готовые CRISPR sgRNA+Cas9 векторы, лентивирусы, аденовирусы и siRNA для нокдауна или нокаута SLC25A39 (VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology, Origene) (GeneCards).

5. Ортологи и эволюционная консервативность

Ортологи:

Ген SLC25A39 имеет ортологи у многих видов, включая мышей (Slc25a39), крыс, рыб (Danio rerio) и других модельных организмов (NCBI Gene, ZFIN).

Консервативность:

SLC25A39 и его паралог SLC25A40 высоко консервативны среди млекопитающих и других видов, что указывает на их важную эволюционную роль (PubMed).

Филогенетический анализ:

Филогенетическое древо SLC25A39 и его гомологов доступно в исследованиях Wang et al. (2021) (PubMed).

6. Перспективы исследований

Неизученные субстраты:

Хотя роль SLC25A39 в транспорте глутатиона подтверждена, его потенциальная способность транспортировать аминокислоты или другие метаболиты требует дальнейшего изучения (NCBI Gene).

Терапевтический потенциал:

Учитывая роль SLC25A39 в гомеостазе железа и защите от окислительного стресса, ген может быть мишенью для терапии митохондриальных и нейродегенеративных заболеваний.

Аутизм и психоэмоциональные расстройства:

Связь SLC25A39 с ASD и стресс-индуцированной митохондриальной дисфункцией делает его перспективным объектом для исследований в нейробиологии (BMC Neuroscience, SFARI Gene).

Заключение

Ген SLC25A39 играет важную роль в митохондриальном транспорте глутатиона и регуляции гомеостаза железа, что делает его ключевым элементом метаболизма эритроидных и других клеток.

Его дисфункция связана с митохондриальными, нейродегенеративными и психоэмоциональными расстройствами, включая аутизм и стресс-индуцированные состояния.

Дальнейшие исследования SLC25A39 откроют новые терапевтические возможности для лечения этих патологий.