Ген SLC25A43

Ген SLC25A43 (Solute Carrier Family 25 Member 43) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков (SLC25), которые обеспечивают транспорт различных метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий.

Ген SLC25A43 расположен на X-хромосоме человека и играет важную роль в митохондриальном метаболизме и регуляции клеточных процессов.

1. Общая характеристика гена SLC25A43

Название:

Solute Carrier Family 25 Member 43.

Локализация:

Хромосома X, позиция Xq24 (геномная координата по Ensembl: ~118,600,000–118,650,000).

Размер гена:

Около 35 т.п.н. (тысяч пар оснований).

Кодируемый белок:

Транспортный белок митохондриальной внутренней мембраны, содержащий 335 аминокислот.
Относится к семейству митохондриальных переносчиков, которые имеют характерную структуру с шестью трансмембранными доменами.

Функция:

Предполагается, что SLC25A43 участвует в транспорте метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий, хотя точный субстрат пока не идентифицирован.
Исследования указывают на его роль в регуляции клеточного цикла, пролиферации и защите от окислительного стресса.

Экспрессия:

Ген SLC25A43 экспрессируется в большинстве тканей, но наиболее высокая экспрессия наблюдается в:
Головном мозге (особенно в обонятельной луковице и коре).
Надпочечниках.
Скелетных мышцах.
Сердце (высокая экспрессия, ~64.9 TPM по данным GeneCards) (GeneCards).
Эпителии пищевода, слизистой оболочке кишечника и других тканях (151 ткань по данным GeneCards) (GeneCards).

Структура:

Ген SLC25A43 содержит несколько экзонов (4 транскрипта по данным Ensembl).
Существуют три сплайс-варианта, идентифицированные в исследованиях Haitina et al. (2006) (OMIM).
Белок локализован в внутренней мембране митохондрий и является многопроходным мембранным белком.

Паралоги:

Важный паралог гена - SLC25A4 (по данным GeneCards) и SLC25A6 (по другим источникам) (GeneCards, GeneCards).

2. Функции и биологическая роль

Ген SLC25A43 принадлежит к семейству митохондриальных переносчиков, которые обеспечивают транспорт ионов, нуклеотидов, аминокислот и других метаболитов через митохондриальную мембрану.
Хотя точная функция SLC25A43 остается недостаточно изученной, исследования предполагают следующие роли:

Регуляция клеточного цикла:

Исследования показали, что SLC25A43 влияет на переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.
В клеточной линии MCF10A (немалигнизированные эпителиальные клетки молочной железы) подавление SLC25A43 замедляет переход G1-S, снижая пролиферацию и долю Ki-67-положительных клеток.
В клеточной линии BT-474 (HER2-положительный рак молочной железы) подавление SLC25A43, напротив, увеличивает пролиферацию и переход G1-S, что указывает на контекст-зависимую роль гена (PubMed).
Эти данные подтверждают гипотезу о митохондриальном контроле клеточного цикла через SLC25A43.

Окислительный стресс и антиоксидантная защита:

Исследование с использованием гаплоидных эмбриональных стволовых клеток мышей выявило, что нокаут SLC25A43 снижает повреждения, вызванные реактивными формами кислорода (ROS), и повышает выживаемость клеток при воздействии H₂O₂ (PubMed, PMC).
Нокаут SLC25A43 активирует митохондриальные гены, включая Nlrx1, которые защищают клетки от окислительного повреждения.
Это указывает на роль SLC25A43 в регуляции редокс-метаболизма.

Метаболизм и митохондриальная функция:

SLC25A43 предположительно участвует в транспорте метаболитов, необходимых для митохондриального метаболизма.
Его делеция или подавление влияет на митохондриальную функцию, что подтверждается анализом продукции ROS и экспрессией митохондриальных генов (PubMed).
В HER2-положительных опухолях молочной железы экспрессия SLC25A43 коррелирует с S-фазой клеточного цикла, что указывает на связь с метаболическими потребностями делящихся клеток (PubMed).

Роль в раке:

SLC25A43 рассматривается как потенциальный ген-супрессор опухолей, особенно в HER2-положительном раке молочной железы и базальноклеточной карциноме.
Его делеция или снижение экспрессии ассоциированы с прогрессией опухолей (PubMed, PubMed, PubMed).

3. Связанные заболевания и патологии

Ген SLC25A43 ассоциирован с рядом патологических состояний, преимущественно онкологических и генетических.

Рак молочной железы (HER2-положительный):

Делеция гена SLC25A43 частое событие в HER2-положительном раке молочной железы.
Это связано с потерей гетерозиготности (LOH) на X-хромосоме (PubMed, PubMed).
Экспрессия белка SLC25A43 коррелирует с долей S-фазы в HER2-положительных опухолях, что указывает на его роль в пролиферации опухолевых клеток (PubMed).
Эпигенетические механизмы, включая метилирование CpG-островков в промоторе SLC25A43, могут служить альтернативным способом инактивации гена в отсутствие мутаций.
Высокое метилирование ассоциировано с ER-негативностью и лимфатическим поражением в HER2-положительных опухолях (PubMed).

Базальноклеточная карцинома:

Исследования показали снижение экспрессии SLC25A43 на уровне гена и белка в базальноклеточной карциноме по сравнению со здоровой кожей (>50% снижение экспрессии).
Белок отсутствует в >90% визуальных полей опухолей, что подтверждается иммуногистохимическим анализом (PubMed).
Это указывает на потенциальную роль SLC25A43 в подавлении опухолевого роста в немеланомных раках кожи.

Генетические заболевания:

Ген SLC25A43 ассоциирован с синдромом Мартина-Пробста (Martin-Probst Syndrome), редким X-сцепленным заболеванием, характеризующимся умственной отсталостью, глухотой и другими аномалиями (GeneCards).
Также есть данные об ассоциации с синдромом Cabezas (X-сцепленная умственная отсталость) и аутизмом (на основе ортологов у крыс) (RGD).

Другие ассоциации:

Геномный анализ выявил связь SLC25A43 с болезнью Педжета кости (Paget's disease of bone) как один из локусов восприимчивости (GeneCards, NCBI).
Взаимодействие с токсическими веществами, включая 2,3,7,8-тетрахлордибензодиоксин и тиоацетамид, указывает на потенциальную роль в ответе на химический стресс (RGD).

4. Эпигенетическая регуляция

Метилирование ДНК:

В раке молочной железы метилирование CpG-островков в промоторе SLC25A43 может инактивировать ген, особенно в опухолях без делеции.
Высокое метилирование коррелирует с возрастом на момент диагностики, ER-негативностью и поражением лимфоузлов (PubMed).
В опухолях с делецией SLC25A43 метилирование в CpG-островках ниже, чем в опухолях без делеции.

Транскрипционные факторы:

Промотор SLC25A43 содержит сайты связывания для ряда транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию гена (по данным QIAGEN, GeneCards) (GeneCards).

5. Исследования и материалы

Ген SLC25A43 активно изучается в контексте онкологии, митохондриального метаболизма и окислительного стресса.

Ключевые публикации:

Ниже приведены основные исследования, связанные с геном SLC25A43:

Haitina et al. (2006):

Описание SLC25A43 как нового члена семейства SLC25, с высокой экспрессией в ЦНС.
Идентификация трех сплайс-вариантов и картирование на X-хромосому (OMIM).
DOI: 10.1016/j.ygeno.2006.06.016
PMID: 16949250

Tina et al. (2012):

Исследование делеции SLC25A43 в HER2-положительном раке молочной железы и ее связи с пролиферацией клеток (PubMed).
DOI: 10.1186/1471-2407-12-350
PMID: 22883974

Lindqvist et al. (2012):

Анализ метилирования SLC25A43 в раке молочной железы как альтернативного механизма инактивации (PubMed).
DOI: 10.4161/epi.7.3.19064
PMID: 22430806

Gabrielson et al. (2016):

Роль SLC25A43 в регуляции клеточного цикла через митохондриальные механизмы в клеточных линиях молочной железы (PubMed).
DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.088
PMID: 26721434

Prosén et al. (2017):

Снижение экспрессии SLC25A43 в базальноклеточной карциноме (PubMed).
DOI: 10.3892/ol.2017.6452
PMID: 28781661

Genome-wide screening (2022):

Идентификация SLC25A43 как мишени окислительной токсичности с использованием гаплоидных стволовых клеток (PubMed, PMC).
DOI: (не указан в источниках, доступно через PubMed)

Ресурсы и базы данных:

GeneCards - Полная информация о SLC25A43, включая функции, экспрессию, ортологи и взаимодействия.
NCBI Gene - Подробные данные о гене, включая последовательности, аннотации и ссылки на публикации.
OMIM - Информация о гене и связанных фенотипах, включая синдром Мартина-Пробста.
PubMed - Поиск последних публикаций по SLC25A43.
UCSC Genome Browser - Данные о геномной локализации и регуляторных элементах (GeneHancer).
Sigma-Aldrich - Геномные и протеомные продукты для исследования SLC25A43, включая антитела, shRNA и siRNA.
VectorBuilder - Векторы и вирусные системы для CRISPR, shRNA и экспрессии SLC25A43.
RESOLUTE - Проект, посвященный изучению семейства SLC, включая SLC25A43.

Экспериментальные модели:

Клеточные линии:

MCF10A и BT-474 используются для изучения роли SLC25A43 в клеточном цикле и раке молочной железы (PubMed).
Гаплоидные эмбриональные стволовые клетки мышей для скрининга генов, связанных с окислительным стрессом (PubMed).

Животные модели:

Нокаутные мыши (Slc25a43-KO) для изучения окислительного стресса и митохондриальной функции (PMC).
Зебры (Danio rerio) и C. elegans для создания моделей с измененным геном SLC25A43 (GeneCards).

CRISPR и RNAi:

Доступны CRISPR-клоны, sgRNA и Cas9 для нокаута SLC25A43 (Applied Biological Materials, Synthego) (GeneCards).
siRNA от Sigma-Aldrich для подавления экспрессии с оптимизированным дизайном (Sigma-Aldrich).

6. Текущие направления исследований

Онкология:

Изучение SLC25A43 как потенциального биомаркера в HER2-положительном раке молочной железы и базальноклеточной карциноме.
Исследование эпигенетических механизмов (метилирование, ацетилирование) в инактивации гена.

Митохондриальный метаболизм:

Определение субстрата, транспортируемого SLC25A43, и его роли в редокс-метаболизме.
Связь с NAD+ метаболизмом, учитывая сходство с другими членами семейства SLC25, включая SLC25A51 (Nature).

Окислительный стресс:

Роль SLC25A43 в защите от ROS и потенциальное применение в терапии заболеваний, связанных с окислительным стрессом, включая нейродегенеративные заболевания.

Генетические заболевания:

Изучение мутаций или делеций SLC25A43 в X-сцепленных синдромах, таких как синдром Мартина-Пробста.

7. Ограничения и будущие перспективы

Недостатки текущих данных:

Точный субстрат SLC25A43 неизвестен, что ограничивает понимание его функции.
Ограниченные данные о роли гена в неонкологических заболеваниях.
Недостаток клинических исследований, связывающих SLC25A43 с прогностическими биомаркерами.

Перспективы:

Использование CRISPR/Cas9 для создания точных моделей нокаута SLC25A43 в различных клеточных линиях и организмах.
Протеомные и метаболомные исследования для идентификации субстратов и путей, регулируемых SLC25A43.
Клинические исследования для оценки SLC25A43 как мишени для терапии рака или метаболических нарушений.

Заключение

Ген SLC25A43 кодирует митохондриальный переносчик, который играет важную роль в регуляции клеточного цикла, пролиферации и защите от окислительного стресса.

Его делеция или эпигенетическая инактивация ассоциированы с HER2-положительным раком молочной железы, базальноклеточной карциномой и некоторыми генетическими синдромами.

Несмотря на значительный прогресс в изучении гена, его точная функция и субстрат остаются предметом дальнейших исследований.