Ген SLC25A44

Ген SLC25A44 (Solute Carrier Family 25 Member 44) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству митохондриальных транспортеров SLC25, которые обеспечивают транспорт различных метаболитов через внутреннюю мембрану митохондрий.

Ген SLC25A44 играет важную роль в метаболизме, особенно в транспорте аминокислот с разветвленной цепью (BCAA: валин, лейцин, изолейцин) в митохондрии, что критично для энергетического обмена и терморегуляции в бурой жировой ткани (BAT).

1. Общая характеристика гена SLC25A44

Локализация:

Ген SLC25A44 расположен на хромосоме 1q22 у человека.
В мыши он картирован на хромосому 3 (OMIM).

Структура:

Ген SLC25A44 содержит 3 экзона и кодирует белок из 321 аминокислоты (OMIM).

Семейство:

Относится к семейству SLC25, которое включает митохондриальные транспортеры, обеспечивающие обмен метаболитов между цитозолем и митохондриальной матрицей (Sino Biological).

Консервативность:

Ген SLC25A44 высоко консервативен и имеет ортологи у множества организмов, включая шимпанзе, мышей, крыс, рыб, дрозофил, нематод, растения, включая Arabidopsis, и лягушек (Sino Biological).

Экспрессия:

Экспрессия SLC25A44 наблюдается во всех исследованных тканях крысы, с наибольшим уровнем в структурах мозга, включая гиппокамп, мозжечок, таламус, гипоталамус, средний мозг, варолиев мост (OMIM).

2. Функция белка SLC25A44

Белок SLC25A44 выполняет следующие ключевые функции:

Транспорт BCAA:

SLC25A44 транспортирует аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин) в митохондрии, особенно в бурой жировой ткани (BAT).
Это важно для катаболизма BCAA, который поддерживает термогенез и энергетический гомеостаз (GeneCards, OMIM).

Энергетический метаболизм:

Участвует в метаболизме лейцина, изолейцина и валина, а также в путях, связанных с синтезом вторичных метаболитов, включая убихинон, флавоноиды и стильбеноиды, такие как ресвератрол (MDPI, PMC).

Терморегуляция:

В условиях холодового стресса SLC25A44 в бурой жировой ткани способствует активному использованию BCAA для термогенеза, что также влияет на системный клиренс BCAA у мышей и человека (OMIM).

Митохондриально-эндоплазматический транспорт:

Исследования показывают, что SLC25A44 может действовать как транспортер в зоне митохондрия-эндоплазматический ретикулум-ядро, обеспечивая доставку предшественников для синтеза метаболитов (MDPI).

3. Связанные метаболические пути

Ген SLC25A44 участвует в следующих метаболических путях:

Метаболизм BCAA:

Транспорт валина, лейцина и изолейцина для их катаболизма в митохондриях (GeneCards).

Энергетический метаболизм:

Связан с цепями переноса электронов (ETC) и синтезом убихинона, ключевого компонента дыхательной цепи (MDPI).

Синтез вторичных метаболитов:

Транспорт предшественников для флавоноидов, стильбеноидов, включая ресвератрол, и других соединений (PMC).

4. Ассоциированные заболевания

Ген SLC25A44 связан с несколькими патологиями, хотя прямые причинно-следственные связи пока изучаются:

Церебральная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL):

Ген SLC25A44 ассоциирован с этим заболеванием, хотя механизмы пока не полностью ясны (GeneCards).

Малые сосудистые заболевания мозга:

Мета-анализ геномных ассоциаций выявил локус 1q22 (где находится SLC25A44) как связанный с внутримозговыми кровоизлияниями (NCBI).

Рак яичек:

Исследования выявили новые локусы восприимчивости, включая регион, связанный с SLC25A44 (NCBI).

Болезнь Паркинсона:

Потенциально патогенный вариант гена SLC25A44 (GBA-370Rec гаплотип) ассоциирован с риском болезни Паркинсона (NCBI).

Метаболические нарушения:

Дефекты в катаболизме BCAA, связанные с нарушением функции SLC25A44, могут приводить к ожирению, нарушению толерантности к глюкозе и снижению термогенеза (OMIM).

5. Исследовательские материалы и ключевые публикации

Ниже приведены основные исследования, связанные с SLC25A44, на основе доступных данных:

Yoneshiro et al. (2019):

BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44 (Nature, PMID: 31435015).
Исследование показало, что SLC25A44 в бурой жировой ткани активно использует BCAA для термогенеза, влияя на системный клиренс BCAA.
Дефекты в этом процессе приводят к ожирению и метаболическим нарушениям (OMIM).
Доступ: DOI

Darbani B. (2021):

Genome Evolutionary Dynamics Meets Functional Genomics: A Case Story on the Identification of SLC25A44 (Int J Mol Sci, PMID: 34073512).
Исследование характеризует SLC25A44 как эволюционно консервативный ген, участвующий в транспорте предшественников для убихинона и флавоноидов.
Подчеркивается его роль как транспортера в зоне митохондрия-ЭР-ядро (MDPI).
Доступ: MDPI

Goldstein O. et al. (2021):

The GBA-370Rec Parkinson's disease risk haplotype harbors a potentially pathogenic variant in the mitochondrial gene SLC25A44 (Mol Genet Metab, PMID: 33762134).
Исследование выявило связь гаплотипа GBA-370Rec с риском болезни Паркинсона, указывая на потенциально патогенные варианты в SLC25A44 (NCBI).
Доступ: Полный текст по запросу

Haitina et al. (2006):

Fourteen novel human members of mitochondrial solute carrier family 25 (SLC25) widely expressed in the central nervous system (Genomics, PMID: 16949250).
Первичная идентификация SLC25A44 как члена семейства SLC25 с высокой экспрессией в нервной системе (OMIM).
Доступ: Полный текст по запросу

Woo D. et al. (2014):

Meta-analysis of genome-wide association studies identifies 1q22 as a susceptibility locus for intracerebral hemorrhage (Am J Hum Genet, PMID: 24656865).
Исследование связывает локус 1q22 (включая SLC25A44) с риском внутримозговых кровоизлияний (NCBI).
Доступ: Полный текст по запросу

6. Ресурсы для дальнейшего изучения

Базы данных:

NCBI Gene - Подробная информация о гене SLC25A44, включая последовательности, экспрессию и ортологи.
OMIM - Информация о гене и связанных фенотипах.
GeneCards - Полная информация о функциях, путях, ортологах и экспрессии.
UniProt - Данные о белке SLC25A44, включая структуру и функции.
GTEx Portal - Данные об экспрессии гена в различных тканях.
Mouse Genome Informatics (MGI) - Информация о гене Slc25a44 у мышей, включая фенотипы и экспрессию.

Инструменты для исследований:

CRISPR/Cas9:

Доступны наборы для нокаута SLC25A44 (Applied Biological Materials, Synthego) (GeneCards).

Векторные системы:

VectorBuilder предлагает векторы для экспрессии, нокдауна или редактирования SLC25A44 (GeneCards).

Модели животных:

InVivo Biosystems предоставляет модели zebrafish и C. elegans для изучения SLC25A44 (GeneCards).

Анализ фенотипов:

International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC):

Данные о фенотипах мышей с нокаутом Slc25a44 (IMPC).

Rat Genome Database:

Информация о функциях и взаимодействиях Slc25a44 у крыс (RGD).

7. Биотехнологические применения

Инженерия SLC25A44:

Консервативная трехаминокислотная сигнатура на цитозольной стороне транспортной полости SLC25A44 может быть использована для рационального дизайна транспортеров (MDPI).

Терапевтический потенциал:

Исследования показывают, что модуляция активности SLC25A44 может быть полезна для лечения метаболических нарушений, связанных с ожирением или нарушением глюкозного обмена (OMIM).

Производство метаболитов:

Экспрессия SLC25A44 в дрожжах (Saccharomyces cerevisiae) подтвердила его роль в транспорте предшественников для убихинона и ресвератрола, что открывает перспективы для биотехнологического производства этих соединений (MDPI).

8. Ограничения и предостережения

Данные GTR:

Информация в Genetic Testing Registry (GTR) не проверяется независимо NIH, поэтому требует подтверждения (NCBI).

Медицинские консультации:

Для интерпретации генетических данных, связанных с SLC25A44, рекомендуется консультация с генетиком или врачом (OMIM).

Отсутствие прямых ассоциаций:

Некоторые заболевания, предсказанные как связанные с SLC25A44, включая 66 заболеваний по фенотипическому сходству у мышей, пока не подтверждены у человека (IMPC).

Заключение

Ген SLC25A44 играет ключевую роль в митохондриальном транспорте BCAA и метаболизме энергии, особенно в бурой жировой ткани.

Его дисфункция связана с метаболическими, неврологическими и сосудистыми нарушениями.

Исследования подчеркивают его эволюционную консервативность и биотехнологический потенциал.