+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC25A46

Ген SLC25A46

Ген SLC25A46 (Solute Carrier Family 25 Member 46) - Кодирует белок семейства митохондриальных транспортеров SLC25, участвующий в регуляции митохондриальной динамики.

Белок локализуется в наружной мембране митохондрий, способствуя их делению и поддержанию структуры крист.


1. Общая информация о гене SLC25A46

Название гена:

  • SLC25A46 (Solute Carrier Family 25 Member 46).

Локализация:

  • Ген SLC25A46 расположен на длинном плече хромосомы 5 (5q22.1) у человека.
  • Ген SLC25A46 охватывает примерно 27,039 пар оснований (110,738,145–110,765,157 пар оснований по аннотации GRCh38.p13) (GHR).

Структура:

  • Ген SLC25A46 состоит из 8 экзонов и кодирует белок массой около 46.2 кДа, состоящий из 418 аминокислот.

Функция:

  • Ген SLC25A46 кодирует белок, который является членом семейства митохондриальных транспортеров SLC25.
  • Белок локализуется в наружной мембране митохондрий и участвует в регуляции митохондриальной динамики, способствуя делению митохондрий (фиссии) и предотвращая образование гиперфиламентозных митохондрий.
  • Ген SLC25A46 также играет роль в поддержании структуры митохондриальных крист за счет взаимодействия с комплексом MICOS (mitochondrial contact site and cristae organizing system).
  • Ген SLC25A46 участвует в переносе липидов между эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) и митохондриями (GeneCards, Wikipedia).


2. Молекулярная функция

  • Ген SLC25A46  - это интегральный мембранный белок с несколькими трансмембранными доменами, локализованный в наружной мембране митохондрий.
  • Взаимодействует с ключевыми белками, включая MFN2, OPA1, и компонентами комплекса MICOS, которые необходимы для поддержания митохондриальной архитектуры и динамики (PLOS Genetics).
  • Белок может ассоциативно взаимодействовать с комплексом эндоплазматического ретикулума (EMC), что указывает на его роль в межорганеллярных контактах (GeneCards).
  • Ген SLC25A46 может способствовать митохондриальной фузии (слиянию) через взаимодействие с митофузином (FZO-1) в моделях C. elegans, что противоречит более ранним данным о его роли исключительно в фиссии (ResearchGate).


3. Физиологическая роль

  • Регуляция митохондриальной динамики (баланс между фиссией и фузией).
  • Поддержание структуры митохондриальных крист, необходимых для эффективного окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и производства АТФ.
  • Участие в метаболизме митохондрий и, возможно, в транспорте ионов или молекул, хотя субстрат для SLC25A46 до сих пор не идентифицирован (ген классифицируется как «орфанный» транспортер) (Journal of Proteome Research).
  • Влияние на клеточные процессы, включая миграцию клеток, клеточное дыхание и предотвращение преждевременного клеточного старения.


4. Патологии, связанные с мутациями в SLC25A46

  • Мутации в гене SLC25A46 наследуются по аутосомно-рецессивному типу и ассоциированы с широким спектром неврологических расстройств.

Нейропатия, наследственная моторная и сенсорная, тип VIB:

  • Характеризуется ранним началом атрофии зрительного нерва, прогрессирующей потерей зрения и периферической сенсомоторной нейропатией, проявляющейся как аксональная форма болезни Шарко-Мари-Тута (CMT).
  • Симптомы варьируют по возрасту начала и тяжести (GHR, Mendelian).

Понтоцеребеллярная гипоплазия, тип 1E:

  • Тяжелое нейродегенеративное заболевание, связанное с гипоплазией мозжечка и моста, а также спинальной мышечной атрофией (NCBI GTR).

Оптическая атрофия:

  • Мутации SLC25A46 вызывают прогрессирующую потерю зрения из-за дегенерации зрительного нерва.
  • Исследования подтверждают наличие бiallelic loss-of-function мутаций у более чем 10 неродственных пациентов из разных этнических групп (Genomics England).

Болезнь Паркинсона:

  • Новые данные связывают мутации SLC25A46 (включая p.H137R, p.A401Sfs*17) с развитием паркинсонизма в сочетании с оптической атрофией (PubMed).

Другие расстройства:

  • Прогрессирующая миоклоническая атаксия, синдром Лея, и летальная врожденная понтоцеребеллярная гипоплазия (PLOS Genetics).

Механизмы патогенеза:

  • Мутации SLC25A46, особенно loss-of-function, приводят к нарушению митохондриальной динамики, дестабилизации комплекса MICOS, укорочению крист и изменению фосфолипидного состава митохондрий.
  • Нарушение митохондриального деления приводит к образованию гиперфиламентозных митохондрий, что связано с нарушением клеточного дыхания и преждевременным клеточным старением.
  • Утрата функции SLC25A46 вызывает дегенерацию нейронов за счет нарушения митохондриальной динамики и энергетического обмена, что особенно критично для нейронов с высокой метаболической активностью, включая нейроны зрительного нерва и мозжечка (Genomics England).


5. Основные исследования и материалы, связанные с SLC25A46

Описание и идентификация гена SLC25A46:

RefSeq (2016):

  • Ген SLC25A46 кодирует белок семейства митохондриальных транспортеров, участвующий в делении митохондрий и предотвращении гиперфиламентации. Мутации вызывают нейропатию и оптическую атрофию (NCBI GTR, GHR).

GeneCards (2023):

  • Полная информация о гене, включая функции, связанные белки, заболевания, пути и экспрессию. Подчеркивается роль в митохондриальной организации и взаимодействии с комплексом MICOS (GeneCards).

Исследования мутаций и связанных патологий:

  • Bitetto et al. (2020) - Исследование выявило новые бiallelic мутации SLC25A46 (p.H137R, p.A401Sfs*17) у пациента с болезнью Паркинсона и оптической атрофией, а дополнительные мутации (p.A176V, p.K256R) были найдены у другого пациента с паркинсонизмом (PubMed).
  • Braunisch et al. (2018) - Идентификация мутаций SLC25A46, связанных с тяжелой формой понтоцеребеллярной гипоплазии типа I (NCBI GTR).
  • van Dijk et al. (2017) - Подтверждение мутаций SLC25A46 у голландской семьи с понтоцеребеллярной гипоплазией и спинальной мышечной атрофией (NCBI GTR).
  • Hammer et al. (2017) - Мутации SLC25A46 ассоциированы с аутосомно-рецессивной церебеллярной атаксией в семьях Северной Африки (NCBI GTR).
  • Sulaiman et al. (2017) - Новая мутация SLC25A46 вызывает оптическую атрофию и прогрессирующую спастичность конечностей без мозжечковой атрофии или аксональной нейропатии (NCBI GTR).

Модельные исследования:

  • Duchesne et al. (2017) - Исследование на мышиной модели показало, что мутация в Slc25a46 вызывает летальную нейропатологию, включая атаксию, оптическую атрофию и гипоплазию мозжечка. Симптомы были устранены экспрессией человеческого ортолога (PLOS Genetics, ResearchGate).
  • Dong et al. (2024) - Исследование на C. elegans выявило, что slc-25A46 является фактором митохондриальной фузии, взаимодействующим с митофузином (FZO-1). Мутации приводят к нейродегенерации, включая образование бусиноподобных структур в дендритах нейронов (ResearchGate).
  • Schuettpelz et al. (2023) - Исследование роли SLC25A46 в митохондриальной фиссии и фузии подтверждает его взаимодействие с OPA1 и VDACs (PubMed).

Протеомный анализ:

  • Journal of Proteome Research (2022): Протеомный анализ на трансгенных мышах, экспрессирующих SLC25A46-FLAG, выявил 371 новый предполагаемый интерактор, включая компоненты комплекса MICOS, OPA1, VDACs, ADP/ATP-транслоказы (SLC25A4, SLC25A5) и субъединицы OXPHOS-комплексов. Подтверждена роль SLC25A46 в митохондриальной архитектуре, энергетическом обмене и межорганеллярных контактах (Journal of Proteome Research).

Онкологические исследования:

  • Nature (2022) - Анализ показал, что SLC25A46 является одним из дифференциально экспрессированных членов семейства SLC25 в раке толстой кишки. Его экспрессия коррелирует с клинической стадией заболевания, что указывает на потенциальную роль в онкогенезе (Nature).

Генетические панели и тестирование:

  • Ген SLC25A46 включен в панели генетического тестирования для оптической атрофии, нейропатий и наследственных ретинальных дистрофий (включая панели от Cincinnati Children’s Hospital, PreventionGenetics, CeGaT GmbH, Blueprint Genetics) (Mendelian).

Дополнительные ресурсы:

  • UniProt - Информация о белке SLC25A46, включая последовательность и функциональные аннотации.
  • ZFIN - Данные о гене slc25a46 у Danio rerio, подтверждающие его роль в развитии аксонов и митохондриальной фиссии.
  • DepMap - Анализ зависимости клеточных линий от SLC25A46 в контексте онкологии.
  • Bgee - Данные об экспрессии гена в различных тканях.


Ключевые выводы из исследований

Ген SLC25A46 играет двойственную роль в митохондриальной фиссии и фузии, что делает его уникальным среди членов семейства SLC25.

Конфликт в данных (фиссия vs. фузия) требует дальнейших исследований для уточнения молекулярного механизма.

Мутации SLC25A46 вызывают тяжелые неврологические расстройства с широким спектром фенотипов, что подчеркивает важность генетического тестирования для диагностики.

Исследования на мышах и C. elegans предоставляют ценные данные о патогенезе и потенциальных терапевтических мишенях.

Широкий интерактом SLC25A46 указывает на его центральную роль в митохондриальном гомеостазе и межорганеллярной коммуникации.

Потенциальная роль SLC25A46 в раке толстой кишки открывает новые направления для исследований.


6. Рекомендации для дальнейшего изучения

Первичные источники:

  • PubMed (поиск по ключевым словам «SLC25A46», «mitochondrial dynamics», «optic atrophy»).
  • Журналы - Parkinsonism & Related Disorders, Clinical Genetics, PLOS Genetics, Journal of Proteome Research.

Базы данных:

  • NCBI Gene (NCBI Gene).
  • GeneCards (GeneCards).
  • OMIM (OMIM).
  • Генетическое тестирование:
  • Обратитесь к сертифицированным лабораториям (включая Cincinnati Children’s Hospital, Blueprint Genetics) для анализа мутаций SLC25A46.
  • Экспериментальные модели:
  • Используйте мышиные модели (TurboKnockout®) или модели на C. elegans/zebrafish для функциональных исследований (доступны через InVivo Biosystems, Applied Biological Materials) (GeneCards).


Заключение

Ген SLC25A46 критически важен для митохондриальной динамики, регулируя деление и структуру митохондрий.

Мутации гена SLC25A46 связаны с неврологическими расстройствами, такими как оптическая атрофия и паркинсонизм, а также потенциально с раком толстой кишки.

Дальнейшие исследования молекулярных механизмов SLC25A46 откроют новые терапевтические возможности.