Ген SLC25A49

Ген SLC25A49 (Solute Carrier Family 25 Member 49) - Кодирует белок MTCH1 (Mitochondrial Carrier Homolog 1), принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков SLC25.

Ген SLC25A49 локализован во внешней мембране митохондрий и играет ключевую роль в вставке трансмембранных белков, апоптозе и поддержании митохондриальной морфологии.

1. Подробное описание гена SLC25A49 (MTCH1)

Общая информация о гене:

Ген SLC25A49, также известный как MTCH1 (Mitochondrial Carrier Homolog 1), кодирует белок, входящий в семейство митохондриальных переносчиков SLC25.
Ген SLC25A49 расположен на хромосоме 6p21.2 у человека, охватывая примерно 21,5 тыс. пар оснований и содержа 13 экзонов.
Белок MTCH1 — интегральный мембранный белок массой 46 кДа, локализованный во внешней мембране митохондрий, состоит примерно из 389 аминокислот и кодируется несколькими вариантами транскриптов из-за альтернативного сплайсинга.
В отличие от большинства членов семейства SLC25, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, ген SLC25A49 уникален своей локализацией во внешней мембране, подобно SLC25A46 и SLC25A50 (MTCH2).

Функции:

Белок MTCH1 действует как инсертаза белков, обеспечивая вставку трансмембранных белков с альфа-спиральными участками, включая сигнально-якорные, хвостовые или многоспиральные мембранные белки, во внешнюю мембрану митохондрий.
Белок MTCH1 не участвует во вставке белков с бета-бочкообразной структурой.
Ген SLC25A49 играет роль в апоптозе (программированной клеточной смерти) независимо от проапоптотических белков Bax и Bak.
Белок MTCH1 взаимодействует с пресенилином-1 (PSEN1), белком, связанным с болезнью Альцгеймера, что указывает на возможную роль гена SLC25A49 в нейродегенеративных процессах.
Ген SLC25A49 участвует в поддержании морфологии и функций митохондрий, возможно, влияя на процессы слияния и деления митохондрий.
Согласно AceView, ген SLC25A49 экспрессируется на умеренном или высоком уровне в различных тканях, с данными из 1058 акцессий GenBank, подтверждающими наличие как минимум 12 сплайсированных вариантов.
Особенно высокая экспрессия гена SLC25A49 наблюдается в тканях с высокой митохондриальной активностью.

Структура белка:

Белок MTCH1 содержит консервативные домены, характерные для семейства SLC25, включая несколько трансмембранных альфа-спиралей, которые обеспечивают его функцию переносчика или инсертазы во внешней мембране митохондрий.
Альтернативный сплайсинг приводит к образованию множества изоформ белка MTCH1, которые могут выполнять различные функциональные роли.

Регуляция:

Промоторная область гена SLC25A49 содержит сайты связывания для нескольких транскрипционных факторов, что указывает на сложные механизмы регуляции транскрипции.
Белок MTCH1 взаимодействует с пресенилином-1 и, возможно, подвергается процессам расщепления или деградации, хотя конкретные механизмы менее изучены по сравнению с другими членами семейства SLC25.

Ортологи и паралоги:

Наиболее близкие ортологи гена SLC25A49 обнаружены у других млекопитающих, с высокой гомологией последовательностей у мышей (Mtch1).
Важный паралог гена SLC25A49 — SLC25A50 (MTCH2), который имеет схожие функции, включая локализацию во внешней мембране митохондрий и участие в апоптозе.
Псевдогены гена SLC25A49 существуют на хромосомах 6 и 11.

2. Связанные заболевания

Ген SLC25A49 ассоциирован с несколькими заболеваниями, главным образом из-за его роли в функциях митохондрий и апоптозе.

Лихорадка сеннетсу:

Лихорадка сеннетсу — редкое инфекционное заболевание, вызываемое Neorickettsia sennetsu, где ген SLC25A49 указан как ассоциированный, возможно, из-за его роли в митохондриальных стрессовых реакциях.

Развивающаяся и эпилептическая энцефалопатия 39 (DEE39):

Мутации или нарушения регуляции гена SLC25A49 могут способствовать неврологическим расстройствам, возможно, через нарушение вставки митохондриальных белков или дисрегуляцию апоптоза.

Нейродегенеративные заболевания:

Взаимодействие белка MTCH1 с пресенилином-1 предполагает потенциальную роль гена SLC25A49 в болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных состояниях, хотя прямая причинно-следственная связь не установлена.

Рак:

Нарушение апоптотических путей, включающих белок MTCH1, может способствовать развитию рака, поскольку митохондриальные переносчики важны для энергии и выживания клеток.
Конкретные ассоциации гена SLC25A49 с раком менее документированы по сравнению с другими членами семейства SLC25, такими как SLC25A4.

3. Материалы и исследования

Ключевые исследования:

Исследование 2022 года (PubMed ID: 36264797) - Определяет белок MTCH1 как инсертазу белков, ответственную за вставку альфа-спиральных трансмембранных белков во внешнюю мембрану митохондрий.
Исследование 2022 года - Подчеркивает роль белка MTCH1 в поддержании целостности митохондрий и его отличие от других членов семейства SLC25.
Lamarca et al., 2007 (PubMed ID: 12377771) - Изучает роль белка MTCH1 в апоптозе, независимую от Bax и Bak, и подтверждает его локализацию во внешней мембране митохондрий.
Robinson et al., 2012 - Подтверждает взаимодействие белка MTCH1 с пресенилином-1, указывая на связь гена SLC25A49 с нейродегенеративными путями.
Monné & Palmieri, 2014 - Обсуждает семейство SLC25, отмечая, что ген SLC25A49 (MTCH1) и SLC25A50 (MTCH2) уникальны своей локализацией во внешней мембране, в отличие от большинства членов семейства SLC25.

Базы данных и ресурсы:

AceView (NCBI) - Предоставляет подробные аннотации гена SLC25A49, включая альтернативные варианты мРНК, паттерны экспрессии и данные по тканям.
AceView поддерживает как минимум 12 сплайсированных вариантов гена SLC25A49 на основе 1058 акцессий GenBank.
UniProt - Предоставляет данные на уровне белка MTCH1, включая последовательность, домены и функциональные аннотации.
Некоторые страницы UniProt могут требовать JavaScript или обновленных браузеров для полного доступа.
Alliance of Genome Resources - Интегрирует геномные данные по видам, включая ортологи гена SLC25A49.
Alliance of Genome Resources требует JavaScript для полной функциональности.
Mouse Genome Informatics (MGI) - Предоставляет данные об ортологе мыши (Mtch1), включая фенотипы, последовательности и экспрессию.

Экспериментальные инструменты:

CRISPR и нокаут-модели от поставщиков Cyagen, Applied Biological Materials (abm), VectorBuilder, Santa Cruz Biotechnology, Origene предлагают нокаут (KO) и нокин модели на основе CRISPR для гена SLC25A49.
Эти поставщики предоставляют готовые векторы (лентивирус, AAV, аденовирус) и плазмиды shRNA для подавления гена SLC25A49 в системах человека, мыши и крысы.
CRISPR-модели позволяют проводить функциональные исследования гена SLC25A49 с помощью генной инженерии.
Boster Bio предлагает услуги по созданию антител для белка MTCH1, включая вестерн-блот, иммуногистохимию и мультиплексную ИГХ.
Антитела для белка MTCH1 облегчают обнаружение и локализацию белка в экспериментах.

Пробелы в исследованиях:

Ограниченные данные об ассоциациях гена SLC25A49 с заболеваниями: его роль в лихорадке сеннетсу и DEE39 недостаточно изучена по сравнению с другими членами семейства SLC25, такими как SLC25A4 при кардиомиопатии.
Точные субстраты или молекулы, переносимые белком MTCH1, если таковые имеются, остаются неясными, поскольку в некоторых контекстах ген SLC25A49 считается орфанным переносчиком.
Взаимодействие белка MTCH1 с пресенилином-1 предполагает потенциальную значимость гена SLC25A49 для болезни Альцгеймера, но необходимы дополнительные исследования для уточнения этой связи.

4. Критический анализ

Информация в источниках, таких как GeneCards и UniProt, обеспечивает прочную основу для понимания гена SLC25A49.
В то же время классификация белка MTCH1 как орфанного переносчика может упрощать его роль, поскольку исследование 2022 года (PubMed ID: 36264797) подтверждает его функцию как инсертазы белков.
Необходимость обновления старых записей в базах данных обусловлена новыми данными о функции белка MTCH1 как инсертазы.
Связь гена SLC25A49 с лихорадкой сеннетсу и DEE39 кажется слабой без механистических исследований.
Ассоциации гена SLC25A49 с лихорадкой сеннетсу и DEE39 могут отражать биоинформатические предсказания, а не экспериментально подтвержденные роли.
Большинство исследований сосредоточены на роли белка MTCH1 в апоптозе и локализации в митохондриях, уделяя меньше внимания его потенциальным метаболическим или регуляторным функциям.
Сосредоточенность исследований на апоптозе может ограничивать понимание более широкого физиологического воздействия гена SLC25A49.

Заключение

Ген SLC25A49 кодирует белок MTCH1, который выполняет уникальную роль инсертазы во внешней мембране митохондрий и участвует в апоптозе и поддержании митохондриальной морфологии.

Ассоциации гена SLC25A49 с лихорадкой сеннетсу, эпилептической энцефалопатией и нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, требуют дальнейших исследований для подтверждения причинно-следственных связей.

Ограниченные данные о метаболических функциях и субстратах белка MTCH1 подчеркивают необходимость изучения его роли как потенциального орфанного переносчика.