Ген SLC25A51

Ген SLC25A51 (Solute Carrier Family 25 Member 51) - Кодирует белок MCART1, принадлежащий к семейству митохондриальных переносчиков (Mitochondrial Carrier Family, MCF).

Ген SLC25A51 обеспечивает транспорт никотинамид аденин динуклеотида (NAD+) через внутреннюю мембрану митохондрий, что критически важно для митохондриального метаболизма и энергетического обмена клеток.

1. Общее описание гена SLC25A51

Локализация:

Ген SLC25A51 расположен на хромосоме 9 (9p13.3) человека (идентификатор: GC09M044378).

Тип гена:

Ген SLC25A51 является кодирующим белок.

Функция:

Ген SLC25A51 кодирует белок, который обеспечивает транспорт NAD+ в матрикс митохондрий.
NAD+ является ключевым коферментом, необходимым для гликолиза, цикла трикарбоновых кислот (ТЦК), окислительного фосфорилирования и других метаболических процессов (Luongo et al., 2020).

Экспрессия:

Ген SLC25A51 широко экспрессируется в различных тканях человека, в отличие от его близкого паралога SLC25A52, который имеет ограниченную экспрессию (Kory et al., 2020).

Структура белка:

Белок SLC25A51 локализуется во внутренней мембране митохондрий и содержит шесть трансмембранных доменов, характерных для семейства SLC25.
N- и C-концы белка SLC25A51 ориентированы в межмембранное пространство митохондрий (Kory et al., 2020).

2. Функции и биологическая роль

Транспорт NAD+:

Ген SLC25A51 является основным транспортером NAD+ в митохондриях млекопитающих.
Белок SLC25A51 обеспечивает поддержание митохондриального пула NAD+, необходимого для окислительно-восстановительных реакций, синтеза АТФ и работы ферментов, включая сиртуины, такие как SIRT3 (Luongo et al., 2020; Girardi et al., 2020).

Метаболическая роль:

Потеря гена SLC25A51 приводит к снижению уровня NAD+ в митохондриях, что нарушает митохондриальное дыхание, снижает активность комплекса I электрон-транспортной цепи и уменьшает продукцию АТФ (Luongo et al., 2020).

Сравнение с паралогом SLC25A52:

Ген SLC25A51 более критичен для транспорта NAD+, чем его паралог SLC25A52, который демонстрирует схожую, но менее выраженную активность и ограниченную экспрессию (Luongo et al., 2020).

Механизм транспорта:

Точный механизм транспорта NAD+ через белок SLC25A51 (унипорт или антипорт, электрогенность) и селективность субстрата до конца не выяснены.
Белок SLC25A51 предпочитает окисленную форму NAD+ и взаимодействует с кардиолипином, мембранным фосфолипидом, для стабилизации своей активности (Ziegler et al., 2021).

3. Молекулярные и структурные особенности

Белок SLC25A51 имеет характерную для семейства MCF структуру с шестью трансмембранными α-спиралями, образующими центральную пору.
Молекулярные модели, построенные с использованием Swiss-Model и AlphaFold2, показывают высокую структурную гомологию белка SLC25A51 с другими митохондриальными переносчиками, включая адениннуклеотидный транспортер (ANT) (Ziegler et al., 2021).
Кардиолипин связывается с тремя специфическими участками на внешней поверхности поры белка SLC25A51, и мутации в этих сайтах нарушают активность транспортера (Ziegler et al., 2021).
Электростатическое взаимодействие между заряженным никотинамидным кольцом NAD+ и отрицательно заряженным участком в поре белка SLC25A51 обеспечивает специфичность связывания (Ziegler et al., 2021).
Менее 1 из 2000 человек несут потенциально вредоносные мутации в гене SLC25A51, что указывает на высокую функциональную консервативность гена (Kory et al., 2020).

4. Патологическая значимость

Заболевания:

Ген SLC25A51 гиперэкспрессируется в некоторых типах рака, включая рак толстой кишки, легких и молочной железы.
Нокдаун гена SLC25A51 снижает пролиферацию опухолевых клеток, уменьшает размер опухолей in vivo и нарушает биосинтез пролина, а также ацетилирование митохондриальных белков, указывая на потенциальную роль гена SLC25A51 в поддержании метаболизма опухолей (Chen et al., 2023).
Ген SLC25A51 ассоциирован с нарушениями цикла мочевины, хотя конкретные механизмы пока неясны (GeneCards).
Низкий уровень NAD+ связан с возрастными патологиями, включая мышечную дистрофию и сердечную недостаточность.
Ген SLC25A51, регулируя митохондриальный пул NAD+, может быть мишенью для терапии нейродегенеративных заболеваний и старения (Technology.org, 2020).
Потеря гена SLC25A51 приводит к снижению митохондриального NAD+, нарушению цикла ТЦК, дыхательной способности и продукции митохондриальных метаболитов, таких как циклический АДФ-рибоза (Girardi et al., 2020).

5. Исследования и ключевые публикации

Luongo et al., 2020 - Впервые идентифицировали ген SLC25A51 как транспортер NAD+ в митохондриях млекопитающих.
Эксперименты с нокаутом гена SLC25A51 показали снижение митохондриального NAD+, нарушение дыхания и блокирование транспорта NAD+ в изолированных митохондриях.
Переэкспрессия гена SLC25A51 или SLC25A52 увеличивала уровень NAD+ в митохондриях и восстанавливала транспорт в дрожжах, лишенных собственных NAD+-транспортеров (NDT1/NDT2).
Girardi et al., 2020 - Используя эпистатический анализ, подтвердили роль гена SLC25A51 в регуляции митохондриального NAD+.
Исследование Girardi et al., 2020 выявило генетические взаимодействия гена SLC25A51 с другими SLC, указывающие на роль в митохондриальном дыхании и редокс-метаболизме.
Ziegler et al., 2021 - Исследовали механизмы транспорта гена SLC25A51 с использованием молекулярной динамики.
Ziegler et al., 2021 выявили сайты связывания кардиолипина и NAD+, а также зависимость транспорта гена SLC25A51 от электростатических взаимодействий.
Fu et al., 2022 - Исследование на мышах показало, что ген SLC25A51 является геном, индуцируемым голоданием, и влияет на функции SIRT3, регулируя митохондриальный NAD+.
Chen et al., 2023 - Установили роль гена SLC25A51 в прогрессии опухолей через поддержание гомеостаза ацетилирования митохондриальных белков и биосинтеза пролина.
Нокдаун гена SLC25A51 подавлял рост опухолей in vivo.
Kory et al., 2020 - Подтвердили, что ген SLC25A51 является функциональным ортологом дрожжевого NAD+-транспортера и критически важен для поддержания митохондриального NAD+ пула.

6. Ресурсы и материалы для исследований

Базы данных:

GeneCards - Полная информация о гене SLC25A51, включая функции, белки, экспрессию, ортологи и связанные заболевания.
NCBI Gene - Данные о гене SLC25A51 в человеке, мышах и крысах, включая последовательности и аннотации.
Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка SLC25A51 в тканях.
Mouse Genome Informatics (MGI) - Информация о гене Slc25a51 у мышей, включая фенотипы и последовательности.

Инструменты для исследований:

Addgene - Плазмиды для гена SLC25A51, включая CRISPR/Cas9-векторы для нокаута или нокина.
VectorBuilder - Векторы для CRISPR, shRNA, и вирусные векторы (лентивирус, аденовирус, AAV) для гена SLC25A51.
Santa Cruz Biotechnology - CRISPR-продукты, siRNA/shRNA для гена SLC25A51.
Applied Biological Materials (abm) - CRISPR-клоны и вирусные векторы для гена SLC25A51.

Антитела:

Антитела к белку SLC25A51 доступны от ProSci (#55-424) и Sigma-Aldrich (anti-Flag M2 #F1804).
Boster Bio и antibodies-online предлагают услуги по разработке антител и валидации для белка SLC25A51.

Модели животных:

Cyagen - Модели мышей с нокаутом гена SLC25A51 (KO и cKO).
IMPC - Фенотипические данные для мышей с мутациями в гене Slc25a51.

Биоинформатические инструменты:

Harmonizome - Функциональные ассоциации гена SLC25A51 с биологическими сущностями (3,609 ассоциаций).
Synthego - Инструменты для дизайна CRISPR для гена SLC25A51.

7. Псевдогены и паралоги

Псевдогены:

SLC25A51P1 - Псевдоген, расположенный на хромосоме 6 (6q12) (GeneCards).
SLC25A51P4 - Псевдоген, высоко экспрессируемый в тестисах, не связан с известными заболеваниями (GeneCards).

Паралог:

SLC25A52 - Близкий гомолог гена SLC25A51, но менее активен и экспрессируется ограниченно (Luongo et al., 2020).

8. Перспективы и терапевтический потенциал

Специфическая модуляция митохондриального NAD+ через ген SLC25A51 может быть полезна для лечения метаболических, нейродегенеративных и онкологических заболеваний.
Традиционные подходы к изменению уровня NAD+, включая использование прекурсоров, таких как NMN, влияют на весь клеточный пул, что может вызывать нежелательные эффекты.
Ген SLC25A51 позволяет таргетировать только митохондриальный пул NAD+ (Technology.org, 2020).
Ингибирование гена SLC25A51 может подавлять рост опухолей, что делает его потенциальной мишенью для терапии рака (Chen et al., 2023).
Повышение митохондриального NAD+ через активацию гена SLC25A51 может замедлять возрастные изменения, связанные с снижением NAD+ (Technology.org, 2020).

9. Рекомендации по дальнейшим исследованиям

Изучение механизмов регуляции транспорта NAD+ через ген SLC25A51, включая роль посттрансляционных модификаций.
Разработка специфичных ингибиторов или активаторов гена SLC25A51 для терапевтических целей.
Исследование роли гена SLC25A51 в других патологиях, включая диабет или сердечно-сосудистые заболевания.
Анализ взаимодействия гена SLC25A51 с другими митохондриальными транспортерами, включая SLC25A3 (Kory et al., 2020).

Заключение

Ген SLC25A51 играет центральную роль в поддержании митохондриального NAD+ пула, что делает его ключевым регулятором клеточного метаболизма.

Дисфункция гена SLC25A51 связана с метаболическими нарушениями, раком и потенциально с возрастными заболеваниями.

Исследования последних лет значительно расширили понимание функций гена SLC25A51, и он становится перспективной мишенью для терапии.

Доступные ресурсы, включая базы данных, антитела, плазмиды и модели животных, облегчают дальнейшее изучение гена SLC25A51.