+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC26A1

Ген SLC26A1

Ген SLC26A1

Ген SLC26A1 (Solute Carrier Family 26 Member 1) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству транспортеров анионов SLC26, известных как сульфат/анионные транспортеры.

Ген SLC26A1 играет важную роль в поддержании гомеостаза сульфатов и других анионов в организме, а его дисфункция связана с различными патологиями, включая нефролитиаз.


1. Основные характеристики гена SLC26A1

Локализация:

  • Ген SLC26A1 расположен на хромосоме 4 человека (4p16.3).
  • Молекулярное местоположение гена SLC26A1: базовые пары от 979,073 до 993,404 (по данным NCBI, GRCh38.p13) (GHR).

Структура:

  • Ген SLC26A1 состоит из 4 экзонов и кодирует белок, известный как SAT1 (Sulfate Anion Transporter 1).
  • Были идентифицированы три сплайс-варианта гена SLC26A1, кодирующие различные изоформы белка (GTR, GeneCards).

Семейство:

  • Ген SLC26A1 принадлежит к семейству SLC26, которое включает 10 функциональных членов (SLC26A1–A11, за исключением SLC26A10, который является псевдогеном).
  • Семейство SLC26 характеризуется высокой консервативностью геномной структуры, включая число и размер экзонов, и белковой структуры, включая длину аминокислотной последовательности, но различается по тканевой экспрессии (Labome, PubMed).

Функция белка:

  • Белок SAT1 представляет собой натрий-независимый транспортер анионов, который обеспечивает обмен сульфатов, бикарбонатов, тиосульфатов и оксалатов через клеточные мембраны.
  • Белок SAT1 выполняет функции вторичного активного транспортера сульфатов и устаревшего анион-анионного антипортера (GeneCards).


2. Экспрессия и локализация

Тканевая экспрессия:

  • Ген SLC26A1 преимущественно экспрессируется в печени, поджелудочной железе и головном мозге.
  • Ген SLC26A1 также обнаружен в почках, кишечнике и эмалевых клетках зубов (амелобластах) (GTR, GeneCards, PMC).

Клеточная локализация:

  • Белок SAT1 локализуется в базолатеральной плазматической мембране клеток, включая почки и печень, и в апикальной мембране в некоторых тканях, включая амелобласты.
  • В амелобластах белок SAT1, наряду с SLC26A6 и SLC26A7, обнаруживается в апикальной области цитоплазматической мембраны, а SLC26A7 также присутствует в цитоплазматической/субапикальной области, предположительно на лизосомальной мембране (RGD, PMC).


3. Функции белка SAT1

  • Белок SAT1 обеспечивает обмен сульфатов с другими анионами, включая бикарбонат, оксалат и тиосульфат, участвуя в сульфат-оксалатном, сульфат-бикарбонатном и сульфат-тиосульфатном обмене (GeneCards).
  • Ген SLC26A1 является ключевым регулятором сульфатного обмена в организме, особенно в почках и печени, что важно для метаболизма и детоксикации (GTR).
  • В амелобластах белок SAT1, наряду с SLC26A6 и SLC26A7, участвует в транспорте бикарбоната, необходимого для поддержания pH во время созревания эмали, взаимодействуя с CFTR, образуя функциональные комплексы (PMC).
  • Белок SAT1 играет роль в транспорте оксалатов, что связывает его с образованием кальций-оксалатных почечных камней (PMC).


4. Связанные заболевания

Кальций-оксалатный нефролитиаз (MIM#167030):

  • Генетическая дисфункция гена SLC26A1 связана с гипероксалурией и образованием кальций-оксалатных почечных камней.
  • В исследованиях на мышах с нокаутом Slc26a1 наблюдались гипероксалурия, нефрокальциноз и камни в почечных канальцах и мочевом пузыре (MGI, Genomics England).
  • В когорте из 13 пациентов с рецидивирующим кальций-оксалатным нефролитиазом были обнаружены миссенс-мутации, включая M132T, R372H и Q556R (PMC, PubMed).
  • Мутация M132T, гетерозиготная, обнаружена у пациента с тяжелым нефрокальцинозом, потребовавшим нефрэктомии, затрагивает высококонсервативный остаток в третьем трансмембранном домене белка SAT1, что может нарушать его функцию.
  • Мутация R372H, гетерозиготная, выявлена у одного пациента.
  • Мутация Q556R, наиболее частая, обнаружена у нескольких пациентов (гетерозиготная и гомозиготная), но высокая частота аллеля Q556R (0.3484 в NCBI) и отсутствие доказательств значительного функционального нарушения ставят под сомнение ее патогенность.
  • Некоторые исследования, включая работу Whittamore et al., не подтвердили гипероксалурию в моделях мышей с нокаутом Slc26a1, что указывает на необходимость дальнейших исследований (Genomics England).

Гиперсульфатурия:

  • Ген SLC26A1 является основным регулятором гомеостаза сульфатов в организме.
  • Дисфункция гена SLC26A1 может приводить к повышенному выведению сульфатов с мочой, что потенциально связано с нефролитиазом (GTR).

Роль в эмалевом развитии:

  • Мутации гена SLC26A1 не связаны с заболеваниями человека в области эмалевого развития.
  • Исследования на мышах показали, что Slc26a1 участвует в регуляции pH во время созревания эмали.
  • Отсутствие Slc26a1 у мышей приводит к компенсаторной гиперэкспрессии других генов, включая Cftr, Slc4a4, Slc4a9 и Slc26a9, что предотвращает явные аномалии эмали (PMC).


5. Исследования и материалы, связанные с SLC26A1

Human SLC26A1 Gene Variants (Dawson et al., 2013):

  • Цель исследования: Изучение роли гена SLC26A1 в рецидивирующем кальций-оксалатном нефролитиазе у людей.
  • Методы: Секвенирование гена SLC26A1 у 13 пациентов с рецидивирующими почечными камнями.
  • Результаты: Обнаружены три миссенс-мутации (M132T, R372H, Q556R).
  • Мутация M132T, затрагивающая консервативный остаток, считается наиболее значимой.
  • Высокая частота Q556R предполагает, что она может быть нейтральной.
  • Выводы: Необходимы более масштабные исследования для подтверждения патогенности мутаций гена SLC26A1 (PMC, PubMed).

Mutations in SLC26A1 Cause Nephrolithiasis (Gee et al., 2016):

  • Цель исследования: Подтверждение роли гена SLC26A1 в нефролитиазе.
  • Результаты: Идентифицированы бяллельные мутации у двух пациентов и моноаллельные у трех пациентов.
  • Высокая частота аллеля Q556R и отсутствие функциональных нарушений для некоторых вариантов, включая A56T и M132T, ставят под сомнение их роль.
  • Выводы: Ген SLC26A1 классифицируется как ген с «умеренной» (amber) значимостью для нефролитиаза до получения дополнительных доказательств (PubMed).

SLC26A Gene Family Participate in pH Regulation during Enamel Maturation (Yin et al., 2015):

  • Цель исследования: Изучение роли Slc26a1, Slc26a6 и Slc26a7 в регуляции pH во время созревания эмали.
  • Методы: Анализ экспрессии генов (qPCR, Western blot), иммуногистохимия, исследование мышей с нокаутом Slc26a1 и Slc26a7.
  • Результаты: Slc26a1 высоко экспрессируется в амелобластах на стадии созревания, локализуется в апикальной мембране и взаимодействует с CFTR.
  • У нокаутных мышей не наблюдалось явных аномалий эмали, но отмечалась компенсаторная гиперэкспрессия других ионных транспортеров.
  • Выводы: Slc26a1 участвует в транспорте бикарбоната, необходимого для pH-гомеостаза в амелобластах (PMC, ResearchGate).

Characterization of the Human Sulfate Anion Transporter (hsat-1) Protein and Gene (Regeer et al., 2003):

  • Цель исследования: Характеристика структуры и функции человеческого белка SAT1.
  • Результаты: Подтверждена роль белка SAT1 как натрий-независимого транспортера сульфатов и оксалатов.
  • Описана геномная организация гена SLC26A1.
  • Выводы: Ген SLC26A1 играет ключевую роль в сульфатном гомеостазе (GTR).

Slc13a1 and Slc26a1 KO Models Reveal Physiological Roles of Anion Transporters (Markovich, 2012):

  • Цель исследования: Обзор физиологических ролей Slc26a1 в моделях нокаутных мышей.
  • Результаты: Нокаут Slc26a1 у мышей приводит к гипероксалурии и нефролитиазу, а также к повышенной чувствительности к ацетаминофен-индуцированному повреждению печени.
  • Выводы: Slc26a1 критически важен для оксалатного и сульфатного обмена (PubMed).

SLC26A1 is a Major Determinant of Sulfate Homeostasis in Humans (Pfau et al., 2023):

  • Цель исследования: Исследование роли гена SLC26A1 в сульфатном гомеостазе у людей.
  • Результаты: Подтверждена ключевая роль гена SLC26A1 в регуляции уровня сульфатов в моче и плазме.
  • Мутации гена SLC26A1 связаны с гиперсульфатурией, но не всегда с гипероксалурией.
  • Выводы: Ген SLC26A1 является важным регулятором сульфатного обмена, но его роль в оксалатном метаболизме требует уточнения (GTR).


6. Противоречия и ограничения исследований

  • Высокая частота варианта Q556R и отсутствие воспроизводимости гипероксалурии в некоторых моделях мышей, включая работу Whittamore et al., ставят под сомнение прямую причинно-следственную связь гена SLC26A1 с нефролитиазом (Genomics England).
  • В моделях нокаутных мышей отсутствие фенотипических изменений, включая эмалевое развитие, может быть связано с компенсаторной экспрессией других транспортеров, таких как Slc26a9 и Cftr (PMC).
  • Большинство исследований гена SLC26A1 проводилось на небольших когортах, что требует более масштабных популяционных исследований для подтверждения патогенности вариантов (PMC).


7. Перспективы исследований

  • Необходимы более масштабные генетические исследования для подтверждения роли мутаций гена SLC26A1 в нефролитиазе и гиперсульфатурии.
  • Анализ редких вариантов, включая M132T, может выявить их функциональное значение.
  • Изучение взаимодействий белка SAT1 с другими белками, включая CFTR, и их роли в pH-гомеостазе может раскрыть новые терапевтические мишени.
  • Уточнение фенотипов нокаутных моделей и изучение компенсаторных механизмов помогут лучше понять физиологическую роль гена SLC26A1.
  • Разработка генетических тестов для выявления мутаций гена SLC26A1 у пациентов с рецидивирующим нефролитиазом может улучшить диагностику и лечение.


8. Ресурсы для дальнейшего изучения

Базы данных:

  • NCBI Gene - Информация о гене SLC26A1.
  • GeneCards - Полная информация о гене SLC26A1.
  • UniProt - Аннотации белка SAT1.
  • Human Protein Atlas - Данные об экспрессии гена SLC26A1.

Публикации:

  • PubMed -Поиск по ключевым словам «SLC26A1», «SAT1», «nephrolithiasis», «sulfate transporter», включая PMID: 24250268, 27210743, 36719378 (PubMed).
  • ResearchGate - Доступ к статьям, включая Dawson et al. (2013) и Yin et al. (2015).

Клинические ресурсы:


Заключение

Ген SLC26A1 кодирует белок SAT1, который играет ключевую роль в транспорте анионов, включая сульфаты, оксалаты и бикарбонаты, и поддержании сульфатного и pH-гомеостаза.

Дисфункция гена SLC26A1 связана с кальций-оксалатным нефролитиазом и гиперсульфатурией, хотя патогенность некоторых мутаций, включая Q556R, остается под вопросом.

Ген SLC26A1 также участвует в регуляции pH во время созревания эмали, взаимодействуя с CFTR.