Ген SLC26A2

Ген SLC26A2 (Solute Carrier Family 26 Member 2) - Кодирует белок, известный как сульфатный транспортер диастрофической дисплазии (Diastrophic Dysplasia Sulfate Transporter, DTDST).

Белок SLC26A2 относится к семейству анионных транспортеров SLC26, обеспечивающих транспорт заряженных молекул, преимущественно сульфат-ионов, через клеточные мембраны.

Ген SLC26A2 расположен на 5-й хромосоме человека (локус 5q32-q33.1) и играет ключевую роль в метаболизме хряща, особенно в сульфатировании протеогликанов, необходимых для формирования хрящевой матрицы.

1. Функции белка SLC26A2

Транспорт сульфатов:

Белок SLC26A2 обеспечивает поступление сульфат-ионов в хондроциты, что необходимо для синтеза сульфатированных протеогликанов.
Сульфатированные протеогликаны придают хрящу его упругую, гелеобразную структуру.

Обмен анионов:

Белок SLC26A2 осуществляет электро-нейтральный обмен сульфат-ионов на оксалат, хлорид, гидроксид, бромид, йодид или нитрат-ионы.

Роль в развитии скелета:

Хрящ является основой для формирования костей в процессе энхондрального окостенения, поэтому нормальная функция белка SLC26A2 критически важна для роста и развития скелета.

2. Структура белка

Трансмембранный домен:

Белок SLC26A2 представляет собой трансмембранный гликопротеин с 12 предполагаемыми трансмембранными доменами.

STAS-домен:

В цитоплазматической части белка SLC26A2 находится домен STAS (Sulfate Transporter and Anti-Sigma), который гомологичен бактериальным анти-сигма-факторам.
STAS-домен важен для правильной обработки и функционирования белка SLC26A2, и мутации в нем связаны с заболеваниями.

N-гликозилирование:

Белок SLC26A2 содержит сайты N-гликозилирования (Asn199, Asn205, Asn357), которые играют роль в его стабильности и транспорте.

PDZ-мотив:

У некоторых членов семейства SLC26 есть PDZ-мотив на C-конце, который участвует во взаимодействии с регуляторными белками, но у белка SLC26A2 он отсутствует.

3. Экспрессия

Ген SLC26A2 экспрессируется в хряще, особенно в развивающемся эмбриональном и взрослом хряще.
Ген SLC26A2 экспрессируется в кишечнике, особенно в толстой кишке, где выявлена высокая экспрессия мРНК.
Ген SLC26A2 экспрессируется в бронхиальном эпителии.
Ген SLC26A2 экспрессируется в меньшей степени в мозге, сердце, почках, печени, легких, поджелудочной железе, плаценте и скелетных мышцах.
Наиболее значимая роль гена SLC26A2 проявляется в хряще, где его дисфункция приводит к тяжелым скелетным дисплазиям.

4. Связанные заболевания

Ахондрогенез типа 1B (ACG1B, OMIM 600972):

Ахондрогенез типа 1B характеризуется экстремально короткими конечностями, узкой грудной клеткой, выступающим животом и летальным исходом до или вскоре после рождения.
Мутации гена SLC26A2 обычно включают нонсенс-мутации или делеции, предотвращающие синтез функционального белка, включая Val341del и c.1020_1022delTGT.
Полное отсутствие функционального белка SLC26A2 приводит к тяжелому нарушению структуры хряща, который становится грубым и губчатым под микроскопом.

Ателостеогенез типа 2 (AO2, OMIM 256050):

Ателостеогенез типа 2 — тяжелое заболевание с короткими конечностями, узкой грудной клеткой, плоским лицом и часто летальным исходом в раннем возрасте.
Мутации гена SLC26A2 включают комбинацию миссенс-мутаций и мутаций, приводящих к потере функции.
Частичная потеря функции белка SLC26A2 нарушает формирование хряща и костей.

Диастрофическая дисплазия (DTD, OMIM 222600):

Диастрофическая дисплазия — менее тяжелое состояние с короткими конечностями, деформациями суставов, включая косолапость, сколиозом, расщелиной нёба и нормальной продолжительностью жизни при правильном лечении.
Мутации гена SLC26A2 часто включают миссенс-мутации, сохраняющие частичную функцию белка.
В финской популяции распространена мутация в сплайс-сайте (GT-to-GC), снижающая уровни мРНК.
Сниженная активность транспортера SLC26A2 приводит к умеренному нарушению сульфатирования протеогликанов.

Множественная эпифизарная дисплазия, тип 4 (MED-4, OMIM 226900):

Множественная эпифизарная дисплазия, тип 4, — наиболее легкое заболевание, проявляющееся непропорциональным ростом, ранним остеоартритом нижних конечностей, сколиозом и деформациями суставов.
Мутации гена SLC26A2 обычно включают гетерозиготные или гомозиготные миссенс-мутации с минимальным нарушением функции белка, включая c.1262 T>C.
Незначительное нарушение транспорта сульфатов белком SLC26A2 вызывает умеренные изменения в хряще.

Генетические особенности:

В Финляндии диастрофическая дисплазия встречается чаще (частота носительства 1:70) из-за мутации в сплайс-сайте, снижающей экспрессию гена SLC26A2.
Более 20 мутаций гена SLC26A2 описано, включая нонсенс, миссенс, делеции и инсерции.
Тяжесть фенотипа коррелирует с остаточной активностью белка SLC26A2.

5. Исследовательские материалы и ключевые публикации

Идентификация и клонирование гена:

Hästbacka et al., 1994, опубликованное в Cell, 1994, впервые идентифицировали ген SLC26A2 как причину диастрофической дисплазии с помощью позиционного клонирования.
Исследование Hästbacka et al. показало, что мутации в гене SLC26A2 приводят к нарушению транспорта сульфатов в хондроцитах.
Superti-Furga et al., 1996, опубликованное в Nature Genetics, 1996, установили связь мутаций гена SLC26A2 с ахондрогенезом типа 1B и ателостеогенезом типа 2.

Функциональные исследования:

Karniski, 2001, опубликованное в American Journal of Physiology, 2001, подтвердило, что белок SLC26A2 функционирует как сульфат/хлорид/оксалат-антипортер.
Были изучены транспортные свойства белка SLC26A2 в клеточных моделях.
Corsi et al., 2001, опубликованное в Journal of Bone and Mineral Research, 2001, подробно описали роль белка SLC26A2 в сульфатировании протеогликанов и его влияния на энхондральное окостенение.
Zolotarev et al., 2008, опубликованное в Comparative Biochemistry and Physiology, 2008, исследовали функциональную гомологию белка SLC26A2 с бактериальными сульфатными транспортерами.

Мутации и клинические корреляции:

Rossi & Superti-Furga, 2001, опубликованное в Human Mutation, 2001, предоставили обзор мутаций гена SLC26A2 и их связи с различными остеохондродисплазиями.
Исследование Rossi & Superti-Furga подчеркнуло корреляцию между типом мутации гена SLC26A2 и тяжестью фенотипа.
Makela et al., 2002, опубликованное в Human Genetics, 2002, проанализировали мутации в STAS-домене белка SLC26A2 и их влияния на стабильность белка.
Biji et al., 2022, опубликованное в European Journal of Medical Genetics, 2022, провели компьютерное моделирование новых вариантов гена SLC26A2 и их связь с фенотипом скелетных дисплазий.

Генетические и молекулярные механизмы:

Markova et al., 2022, опубликованное в Genes, 2022, описали клинические и генетические характеристики MED-4, вызванной мутациями гена SLC26A2.
Sato et al., 2020, опубликованное в American Journal of Medical Genetics, 2020, описали японскую специфическую мутацию гена SLC26A2, связанную с ахондрогенезом типа 1B.
Zhou et al., 2018, опубликованное в BMC Medical Genetics, 2018, описали две новых мутации гена SLC26A2 в китайской семье с MED-4.

Экспрессия и локализация:

Hästbacka et al., 2001, опубликованное в Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 2001, исследовали экспрессию гена SLC26A2 в хряще и других тканях методом in situ гибридизации и иммуногистохимии.
Исследование Hästbacka et al. выявило высокую экспрессию гена SLC26A2 в хондроцитах и толстой кишке.
Lohi et al., 2000, опубликованное в Genomics, 2000, охарактеризовали экспрессию членов семейства SLC26, включая ген SLC26A2, в различных тканях.

Модели заболеваний:

Jackson et al., 2012, опубликованное в Bone, 2012, описали мышиную модель Slc26a2 A386V с частичным фенокопированием диастрофической дисплазии, включая задержку роста и скелетные аномалии.
Alper & Sharma, 2013, опубликованное в Molecular Aspects of Medicine, 2013, предоставили обзор семейства SLC26 и их роли в патологии, включая мышиные модели для изучения мутаций гена SLC26A2.

Терапевтические подходы:

Специфического лечения для заболеваний, вызванных мутациями гена SLC26A2, пока не существует.
Терапия направлена на симптоматическое лечение, включая хирургические вмешательства для коррекции косолапости, сколиоза или компрессии спинного мозга у пациентов с диастрофической дисплазией.
Физиотерапия используется для улучшения подвижности и снижения боли у пациентов с MED-4.
Паллиативная помощь применяется для пациентов с ACG1B и AO2, которые часто несовместимы с жизнью.

Заключение

Ген SLC26A2 - Кодирует сульфатный транспортер, критически важный для метаболизма хряща и развития скелета.

Мутации гена SLC26A2 вызывают спектр остеохондродисплазий, от летального ахондрогенеза типа 1B до более легкой множественной эпифизарной дисплазии, с тяжестью фенотипа, зависящей от остаточной активности белка.

Исследования гена SLC26A2 подчеркивают его значение в сульфатировании протеогликанов и открывают перспективы для разработки таргетной терапии, хотя текущие подходы остаются симптоматическими.