Ген SLC26A4

Ген SLC26A4 (Solute Carrier Family 26 Member 4) - Кодирует белок пендрин, транспортер анионов, состоящий из 780 аминокислот.

Белок пендрин транспортирует ионы, включая хлорид, йодид и бикарбонат, через клеточные мембраны.

Ген SLC26A4 играет ключевую роль в щитовидной железе для синтеза гормонов, во внутреннем ухе для слуха и равновесия, а также в почках для секреции бикарбоната.

1. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC26A4, вероятно, вызывают синдром Пендреда, характеризующийся потерей слуха, увеличенным вестибулярным акведуком и зобом, с более чем 150 известными мутациями, включая L236P и T416P.
Мутации в гене SLC26A4 также ассоциированы с несиндромной потерей слуха (DFNB4), часто с увеличенным вестибулярным акведуком, связанной с мутациями, такими как H723R.
Ген SLC26A4 имеет возможные связи с врожденным гипотиреозом и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, что требует дальнейших исследований.

2. Введение

Ген SLC26A4, также известный как PDS (от Pendred syndrome), является объектом интенсивных исследований в области генетики, особенно в контексте наследственных нарушений слуха и функций щитовидной железы.
Данный отчет предоставляет исчерпывающее описание гена SLC26A4, его функций, связанных заболеваний и обзор доступных исследований, включая популяционные различия и диагностические подходы.

3. Генетическая и молекулярная характеристика

Ген SLC26A4 расположен на хромосоме 7q22.3 с геномными координатами от 107,660,828 до 107,717,809 (GRCh38).
Ген SLC26A4 кодирует белок пендрин, 780-аминокислотный транспортер анионов, который на 57% гидрофобен и тесно связан с другими сульфат-транспортерами, такими как DRA (SLC26A3) и DTDST.
Экспрессия гена SLC26A4 значительна в щитовидной железе, внутреннем ухе и почках, с транскриптом около 5 кб.
Функционально, белок пендрин транспортирует хлорид и йодид (но не сульфат), играя ключевую роль в эффексе йодида в щитовидной железе, необходимом для синтеза гормонов, регулирующих метаболизм (Yoshida et al., 2002).
Белок пендрин участвует в балансе ионов во внутреннем ухе, влияя на развитие улитки и вестибулярного акведука, что критично для слуха и равновесия.
Белок пендрин обеспечивает секрецию бикарбоната в кортикальных собирательных трубочках почек (Royaux et al., 2001).

4. Связанные заболевания

Мутации в гене SLC26A4 ассоциированы с синдромом Пендреда (PDS, OMIM 274600), аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся сенсорно-нейронной потерей слуха, зобом и положительным тестом на перхлорат.
Известно более 150 мутаций гена SLC26A4, включая L236P (найдена в 50% семей с PDS по Van Hauwe et al., 1998) и T416P (64% семей).
Пациенты с синдромом Пендреда обычно имеют два мутантных аллеля.
Мутации в гене SLC26A4 также вызывают несиндромную потерю слуха (DFNB4, OMIM 600791), аутосомно-рецессивную потерю слуха, часто с увеличенным вестибулярным акведуком (EVA).
Ассоциированные с DFNB4 мутации включают G497S, I490L и H723R, с частотой H723R, превышающей 50% в японских семьях (Tsukamoto et al., 2003).
Пациенты с DFNB4 могут иметь один или отсутствовать мутантный аллель, что указывает на различия с синдромом Пендреда.
Мутации гена SLC26A4 могут привести к врожденному гипотиреозу, вызывая гипоплазию щитовидной железы и недостаточность гормонов.
Исследования, включая Hadj Kacem et al., 2003, показывают, что ген SLC26A4 может быть геном предрасположенности к болезни Грейвса и тиреоидиту Хашимото.
Эффекты мутаций гена SLC26A4 включают задержку белка пендрина в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к потере функции транспорта ионов, особенно йодида, влияя на развитие внутреннего уха и функцию щитовидной железы.

5. Популяционные различия и эпидемиология

Распространенность мутаций гена SLC26A4 варьируется по популяциям.
В Восточной Азии наиболее распространены мутации c.919-2A>G (МАФ 0,506367%) и c.2168A>G (p.His723Arg), с эффектом основателя, включая p.His723Arg в японцах и корейцах, c.919-2A>G в китайцах.
В Европе мутации c.919-2A>G и p.His723Arg редки, но чаще встречаются c.1001+1G>A, p.Val138Phe, p.Thr416Pro, p.Leu236Pro, p.Gly209Val.
В других регионах встречаются локальные мутации, включая p.Ser90Leu, p.Val239Asp, p.Gln446Arg в Пакистане, p.Val138Phe в Германии, c.965dup в Иране, p.Gln514Arg в Испании, p.Leu676Gln и c.1545T>G (p.Phe515Leu) в тувинских пациентах (Южная Сибирь, Россия).
Общая диагностическая значимость включает 10 экзонов (4, 6, 10, 11, 13–17, 19) с фланкирующими интронными регионами, охватывающими 63,9% кодирующих патогенных вариантов и обеспечивающими 61,9% диагностической эффективности для всех патогенных вариантов (IJMS, 2022).

6. Исследования и функциональные модели

Функциональные исследования включают модели животных:

Мыши с выключенным геном SLC26A4 глухие, имеют нарушения вестибулярной функции и дилатацию эндолимфы, но без аномалий щитовидной железы (Everett et al., 2001).
Мыши loop/loop с мутацией S408F показывают глубокую глухоту и аномальную минерализацию внутреннего уха (Dror et al., 2010).
Пациенты с синдромом Пендреда имеют два мутантных аллеля, в то время как пациенты с несиндромным увеличенным вестибулярным акведуком могут иметь один или отсутствовать, что указывает на разные генетические сущности (Pryor et al., 2005).
Вариабельность потери слуха предполагает влияние других генетических или экологических факторов (Azaiez et al., 2007).

7. Ресурсы и базы данных

Deafness Variation Database - База данных вариантов гена SLC26A4, связанных с потерей слуха.
ClinVar - Информация о клинической значимости вариантов гена SLC26A4.
Human Gene Mutation Database - База данных мутаций человека, включая ген SLC26A4.
Genome Aggregation Database - Данные о частоте аллелей гена SLC26A4 в популяциях.
ENSEMBL - Геномные данные и аннотации гена SLC26A4.
UniProt - Информация о белке пендрин.
MedlinePlus Genetics - Обзор гена SLC26A4 для неспециалистов.

Заключение

Ген SLC26A4 играет критическую роль в транспорте ионов, обеспечивая функционирование щитовидной железы, внутреннего уха и почек.

Мутации гена SLC26A4 вызывают значительные клинические проявления, включая синдром Пендреда и несиндромную потерю слуха (DFNB4), с вариациями по популяциям.

Исследования гена SLC26A4 продолжают уточнять генотип-фенотипные корреляции и диагностические подходы, предоставляя ценные ресурсы для генетического тестирования и клинической практики.

Ключевые цитирования