+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген SLC30A10

Ген SLC30A10

Ген SLC30A10

Ген SLC30A10 (Solute Carrier Family 30 Member 10) - Кодирует белок ZNT10, принадлежащий к семейству транспортеров цинка, которые регулируют гомеостаз цинка и марганца в клетках.

Ген SLC30A10 играет ключевую роль в выведении марганца из клеток, предотвращая его токсическое накопление, и локализован на хромосоме 1q41 у человека.

Нарушение функции гена SLC30A10 ассоциировано с редким неврологическим расстройством — гиперманганемией с дистонией, полицитемией и циррозом печени.


1. Основные характеристики гена

Полное название:

  • Solute Carrier Family 30 Member 10.

Локализация:

  • Хромосома 1, регион 1q41.

Альтернативные названия:

  • ZNT10, HMNDYT1.

Тип гена:

  • Кодирующий белок.

Размер гена:

  • Около 16 кб, содержит 8 экзонов.

Белок:

  • Название - ZNT10 (Zinc Transporter 10).
  • Структура - Многопроходной мембранный белок с 6 трансмембранными доменами, локализованный в плазматической мембране и мембранах эндосом/лизосом.
  • Молекулярная масса - около 52 кДа.

Экспрессия:

  • Высокая экспрессия в печени, мозге (особенно в базальных ганглиях), кишечнике и почках.
  • Ген SLC30A10 экспрессируется в нейронах и гепатоцитах, что подчеркивает его роль в неврологических и метаболических процессах.


2. Функции белка SLC30A10

  • Белок ZNT10 выполняет ключевые функции в регуляции гомеостаза марганца и, в меньшей степени, цинка.

Транспорт марганца:

  • Белок ZNT10 является основным транспортером, экспортирующим марганец из клеток, предотвращая его токсическое накопление.
  • Белок ZNT10 локализуется на плазматической мембране и обеспечивает выведение марганца в кровоток для последующего удаления через желчь.
  • Исследования подтверждают, что белок ZNT10 специфически регулирует марганец, в отличие от других членов семейства SLC30A, которые преимущественно транспортируют цинк (PubMed: 22341972).

Гомеостаз цинка:

  • Хотя белок ZNT10 изначально считался транспортером цинка, его основная роль связана с марганцем.
  • Белок ZNT10 может влиять на баланс цинка в клетках, особенно в условиях дефицита марганца.

Защита от нейротоксичности:

  • В мозге белок ZNT10 предотвращает накопление марганца в нейронах, особенно в базальных ганглиях, защищая от нейродегенеративных изменений.
  • Нарушение функции белка ZNT10 приводит к гиперманганемии, вызывающей дистонию и паркинсонизм.

Метаболизм в печени:

  • В гепатоцитах белок ZNT10 участвует в выведении марганца через желчь, что предотвращает цирроз и другие печеночные патологии.


3. Заболевания, связанные с SLC30A10

  • Мутации в гене SLC30A10 ассоциированы с редким генетическим заболеванием — гиперманганемией с дистонией, полицитемией и циррозом печени (HMDPC, OMIM #613280).
  • Гиперманганемия с дистонией 1 (HMNDYT1) — аутосомно-рецессивное расстройство, вызванное потерей функции белка ZNT10.

Гиперманганемия с дистонией 1 (HMNDYT1):

Клинические проявления включают неврологические симптомы:

  • дистонию, паркинсонизм, тремор, атаксию, задержку развития, которые обычно проявляются в детском или подростковом возрасте.
  • Полицитемия характеризуется повышенным количеством эритроцитов, вероятно, из-за влияния марганца на эритропоэз.
  • Цирроз печени возникает из-за накопления марганца в печени, приводящего к фиброзу и циррозу.
  • Гиперманганемия проявляется значительно повышенными уровнями марганца в крови (2000–3000 нг/л при норме 4–15 нг/л).
  • Генетическая основа включает гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене SLC30A10, приводящие к потере функции белка ZNT10.

Примеры мутаций:

  • делеции (c.266delC), нонсенс-мутации (p.Gln139Ter), миссенс-мутации (p.Leu89Pro).
  • Диагностика проводится с помощью генетического тестирования (секвенирование гена SLC30A10).
  • МРТ головного мозга выявляет гиперинтенсивные сигналы в базальных ганглиях на Т1-взвешенных изображениях.
  • Анализ уровня марганца в крови подтверждает гиперманганемию.
  • Лечение включает хелаторную терапию (динатриевая соль EDTA) для снижения уровня марганца.
  • Добавление цинка используется для конкурентного ингибирования всасывания марганца.
  • Трансплантация печени применяется в тяжелых случаях для восстановления метаболизма марганца.

Другие ассоциации:

Нейродегенеративные заболевания:

  • Повышенные уровни марганца, связанные с дисфункцией гена SLC30A10, изучаются как потенциальный фактор риска для болезни Паркинсона и других паркинсонизмов.

Метаболические нарушения:

  • Роль гена SLC30A10 в гомеостазе металлов исследуется в контексте метаболического синдрома и диабета.


4. Исследовательские материалы

Основные публикации:

  • Quadri et al., 2012 - Первое описание мутаций в гене SLC30A10 как причины гиперманганемии с дистонией, полицитемией и циррозом печени, с установлением роли гена SLC30A10 в транспорте марганца (PubMed: 22341972, DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.01.017).
  • Tuschl et al., 2012 - Подтверждение связи мутаций гена SLC30A10 с HMNDYT1 и описание клинических фенотипов (PubMed: 22534632).
  • Lechpammer et al., 2014 - Исследование патогенеза гиперманганемии, вызванной мутациями гена SLC30A10, с акцентом на нейротоксичность марганца (PubMed: 24780439).
  • Chen et al., 2015 - Функциональный анализ белка ZNT10 как транспортера марганца, подтверждение его локализации на плазматической мембране (PubMed: 26055716, DOI: 10.1074/jbc.M115.650517).
  • Mukhopadhyay, 2018 - Обзор роли гена SLC30A10 в гомеостазе марганца и потенциальных терапевтических подходов для лечения HMNDYT1 (PubMed: 29408507).
  • Taylor et al., 2021 - Исследование молекулярных механизмов транспорта марганца белком ZNT10 и его взаимодействия с другими транспортерами металлов (PubMed: 33711247).

Базы данных и ресурсы:

  • GeneCards - Подробная информация о гене SLC30A10, включая функции, мутации, пути и экспрессию.
  • NCBI Gene - Данные о структуре гена SLC30A10, экспрессии и аннотациях (Gene ID: 55532).
  • UniProt - Информация о белке ZNT10, его доменах, функциях и взаимодействиях (UniProt ID: Q6PML9).
  • The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии гена SLC30A10 в тканях и клетках.
  • OMIM - Информация о гиперманганемии с дистонией 1 (HMNDYT1) и связанных мутациях (OMIM #613280).
  • HGMD - Список известных мутаций в гене SLC30A10, связанных с HMNDYT1 (доступ ограничен для подписчиков).
  • ClinVar - Данные о клинически значимых вариантах гена SLC30A10 и их ассоциации с заболеваниями.
  • VectorBuilder - Инструменты для исследования гена SLC30A10, включая CRISPR/Cas9 нокауты, shRNA векторы и экспрессионные плазмиды.

Модельные организмы:

  • Нокаутные мыши по гену Slc30a10 демонстрируют гиперманганемию, неврологические нарушения и накопление марганца в печени, воспроизводя фенотип HMNDYT1 (PubMed: 26055716).
  • Данные о мышиных моделях доступны в Mouse Genome Informatics (www.informatics.jax.org).
  • Рыбки данио используются для изучения гомолога гена SLC30A10 и его роли в транспорте марганца (ZFIN: zfin.org).
  • Клеточные линии, включая HEK293, с нокаутом или сверхэкспрессией гена SLC30A10 применяются для изучения транспорта марганца (PubMed: 26055716).

Инструменты для исследований:

CRISPR/Cas9:

  • Векторы для нокаута гена SLC30A10 доступны через VectorBuilder и Addgene.

shRNA/siRNA:

  • Используются для подавления экспрессии гена SLC30A10 (OriGene, Santa Cruz Biotechnology).

Антитела:

  • Поликлональные и моноклональные антитела против белка ZNT10 доступны для иммунофлуоресценции и вестерн-блоттинга (Abcam, Thermo Fisher).

NGS-панели:

  • Ген SLC30A10 включен в неврологические панели NGS для диагностики наследственных заболеваний (Гемотест).


5. Текущие направления исследований

  • Молекулярные механизмы транспорта марганца - Изучается структура белка ZNT10 и его взаимодействие с марганцем и другими металлами.
  • Исследуются регуляторные механизмы экспрессии гена SLC30A10.
  • Терапия гиперманганемии - Разработка новых хелаторов для эффективного снижения уровня марганца.
  • Исследование генной терапии для восстановления функции гена SLC30A10.
  • Роль в нейродегенерации - Изучается связь дисфункции гена SLC30A10 с болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями, связанными с токсичностью марганца.
  • Популяционная генетика - Анализ частоты мутаций гена SLC30A10 в различных популяциях для оценки распространенности HMNDYT1.
  • Взаимодействие с другими транспортерами - Исследуется взаимодействие гена SLC30A10 с SLC39A14 и другими транспортерами металлов для понимания системного гомеостаза марганца.


6. Ограничения и вызовы

Редкость заболевания:

  • HMNDYT1 является ультраредким расстройством, что ограничивает количество клинических данных.

Сложность диагностики:

  • Гиперманганемия может быть вызвана не только мутациями гена SLC30A10, но и другими факторами, включая мутации SLC39A14 или профессиональное воздействие марганца.

Ограниченные терапевтические подходы:

  • Хелаторная терапия эффективна лишь частично, а трансплантация печени доступна не всем пациентам.

Недостаток модельных систем:

  • Хотя мышиные модели воспроизводят фенотип, их использование ограничено из-за различий в метаболизме марганца между видами.


7. Рекомендации для дальнейших исследований

  • Проведение структурных исследований белка ZNT10 для разработки специфических активаторов или стабилизаторов.
  • Расширение клинических исследований для выявления новых фенотипов, связанных с мутациями гена SLC30A10.
  • Изучение взаимодействия гена SLC30A10 с другими транспортерами металлов, включая SLC39A14, для разработки комбинированных терапевтических подходов.
  • Создание биобанков с образцами пациентов с HMNDYT1 для геномных и протеомных исследований.


Заключение

Ген SLC30A10 играет центральную роль в гомеостазе марганца, предотвращая его токсическое накопление в клетках.

Мутации в гене SLC30A10 вызывают редкое аутосомно-рецессивное заболевание — гиперманганемию с дистонией, полицитемией и циррозом печени (HMNDYT1), характеризующееся тяжелыми неврологическими и метаболическими нарушениями.

Исследования гена SLC30A10 активно развиваются, фокусируясь на молекулярных механизмах транспорта марганца, разработке терапии и изучении его роли в нейродегенерации.