Ген SLC31A1

Ген SLC31A1 (Solute Carrier Family 31 Member 1) - Кодирует высокоспецифичный трансмембранный транспортер меди CTR1 (Copper Transporter 1), обеспечивающий гомеостаз меди в клетках.

Ген SLC31A1 широко изучен в контексте физиологии, онкологии, нейродегенеративных заболеваний и других патологий.

1. Общая информация о гене SLC31A1

Локализация:

Ген SLC31A1 находится на хромосоме 9q32 у человека.

Функция:

Ген SLC31A1 кодирует белок CTR1, основной транспортер меди, обеспечивающий поступление ионов меди (Cu⁺) через плазматическую мембрану в цитоплазму.
Белок CTR1 функционирует как гомотример, что обеспечивает эффективный транспорт меди.

Семейство:

Ген SLC31A1 относится к семейству растворимых носителей (Solute Carrier Family 31), включающему транспортеры неорганических катионов и анионов.

Альтернативные названия:

COPT1, CTR1, NSCT.

2. Структура гена и белка

Геномная структура:

Ген SLC31A1 содержит 6 интронов с gt-ag границами.
Транскрипция гена SLC31A1 приводит к образованию 6 различных мРНК, включая 4 альтернативно сплайсированных варианта и 2 несплайсированные формы.
Ген SLC31A1 имеет 3 альтернативных последних экзона и 2 подтвержденных сайта полиаденилирования.
По данным AceView, в 42 кДНК-клонах обнаружены структурные дефекты или особенности (AceView).

Белковая структура:

Белок CTR1 состоит из 190 аминокислот (у человека) и имеет молекулярную массу около 21 кДа.
Белок CTR1 содержит 3 трансмембранных домена и домен семейства транспортеров меди (Ctr copper transporter family domain, Pfam).
Белок CTR1 образует гомотример в мембране, что необходимо для функционального транспорта меди.
Альтернативные сплайсинговые варианты гена SLC31A1 кодируют 4 изоформы белка CTR1, некоторые из которых содержат трансмембранные домены, а другие могут быть нефункциональными (AceView).

3. Функции и биологическая роль

Транспорт меди:

Ген SLC31A1 обеспечивает высокоспецифичный транспорт ионов меди (Cu⁺) в клетки, что критично для работы медь-зависимых ферментов, включая цитохром с-оксидазу, супероксиддисмутазу (SOD1) и тирозиназу.

Гомеостаз меди:

Ген SLC31A1 регулирует внутриклеточные уровни меди, предотвращая дефицит и токсичность.

Клеточные процессы:

Ген SLC31A1 участвует в клеточном ответе на химиотерапевтические агенты, включая цисплатин (PubMed: PMC9442001).
Ген SLC31A1 вовлечен в процессы импорта меди через плазматическую мембрану и метаболизм меди в различных тканях (RGD).

Локализация в клетке:

Белок CTR1 локализуется в апикальной и базолатеральной плазматических мембранах, а также в мембранах нейрональных клеток (RGD).
В некоторых тканях белок CTR1 может локализоваться в цитоплазме, особенно при патологических состояниях, включая болезнь Менкеса (MGI).

4. Экспрессия гена

Тканевая экспрессия:

Согласно данным AceView, ген SLC31A1 экспрессируется на высоком уровне (в 3 раза выше среднего уровня экспрессии генов) в различных тканях, включая мозг (24 клона), легкие (18), желудок (17), нейробластому (16), кожу (15), печень (12), плаценту (11) и другие ткани (128 типов) (AceView).
Ген SLC31A1 экспрессируется в 318 кДНК-клонах, представленных в 342 записях GenBank (AceView).

Регуляция экспрессии:

Экспрессия гена SLC31A1 может регулироваться через копийные вариации гена и метилирование промотора.
В раке молочной железы высокая экспрессия гена SLC31A1 связана с увеличением числа копий гена, но не с метилированием промотора (PubMed: PMC9442001).
Некодирующие РНК, включая miR-195-5p и miR-628-3p, негативно коррелируют с экспрессией гена SLC31A1 в раке молочной железы (Nature).
Регуляторные пути, включая G2E3-AS1/let-7a-5p и CDKN2B-AS1/let-7b-5p, способствуют гиперэкспрессии гена SLC31A1 в раке молочной железы (PubMed: PMC9442001).

5. Роль в патологиях

Онкология:

Ген SLC31A1 гиперэкспрессирован в тканях рака молочной железы по сравнению с нормальными тканями и связан с плохим прогнозом (PubMed: PMC9394027, PubMed: PMC9442001).
Высокий уровень экспрессии гена SLC31A1 является независимым прогностическим фактором для сокращения общей выживаемости в раке молочной железы (PubMed: PMC9394027).
Ген SLC31A1 связан с нарушением иммунного ответа и метаболических путей, а также с чувствительностью к иммунотерапии (ингибиторы CTLA4) и химиотерапии (паклитаксел) (PubMed: PMC9394027).
Ген SLC31A1 - потенциальный биомаркер для диагностики, прогнозирования и оценки ответа на терапию рака молочной железы (PubMed: PMC9442001, Nature).
Экспрессия гена SLC31A1 повышена в раке шейки матки, эндометрия и молочной железы, но снижена в почечной карциноме, гепатоцеллюлярной карциноме и аденокарциноме легкого (Nature).
Мутации гена SLC31A1, включая мутации в UCEC и OV, и изменения метилирования промотора могут способствовать канцерогенезу (Nature).
Ген SLC31A1 ассоциирован с инфильтрацией иммунных клеток (CD8+ T-клетки, NK-клетки) и экспрессией PD-L1, что важно для иммунотерапии (PubMed: PMC9394027, PubMed: PMC10641336).
Ген SLC31A1 связан с резистентностью к цисплатину в раке яичников и остеосаркоме (PubMed: PMC9442001).
В раке молочной железы высокий уровень гена SLC31A1 коррелирует с отсутствием ответа на химиотерапию (PubMed: PMC9442001).

Нейродегенеративные заболевания:

Аномалии в экспрессии гена SLC31A1 обнаружены в гиппокампе пациентов с шизофренией, что указывает на возможную роль в патогенезе (NCBI GTR).
У мышей с моделью болезни Менкеса наблюдается снижение экспрессии гена Slc31a1 и релокализация белка CTR1 в цитоплазму, что может быть защитным механизмом против нефротоксичности меди (MGI).
Ортолог гена SLC31A1 связан с боковым амиотрофическим склерозом, вероятно, через нарушение гомеостаза меди (RGD).

Сердечно-сосудистые заболевания:

Ген SLC31A1 идентифицирован как ключевой в диагностической модели острого инфаркта миокарда, основанной на генах, связанных с купроптозом (PDHB, CDKN2A, GLS, SLC31A1).
Гиперэкспрессия гена SLC31A1 подтверждена в моделях острого инфаркта миокарда in vivo с помощью qPCR и иммуногистохимического окрашивания (PubMed: PMC11132003).
Ген SLC31A1 - потенциальный биомаркер для ранней диагностики острого инфаркта миокарда.

Другие патологии:

Ортолог гена SLC31A1 ассоциирован с врожденными аномалиями и потерей эмбриона у модельных организмов (RGD).
Мутации или дисрегуляция гена SLC31A1 связаны с нейродегенерацией и судорогами из-за дефектов транспорта меди (GeneCards).

6. Купроптоз и SLC31A1

Купроптоз - тип программируемой клеточной смерти, связанный с накоплением меди и липоилированием белков цикла трикарбоновых кислот (Nature).
Ген SLC31A1 - один из 13 генов, связанных с купроптозом (FDX1, LIPT1, LIAS, DLD, DBT, GCSH, DLST, DLAT, PDHA1, PDHB, SLC31A1, ATP7A, ATP7B) (PubMed: PMC9394027).
В раке молочной железы высокий уровень гена SLC31A1 может способствовать купроптозу, вызывая протеотоксический стресс и гибель клеток, хотя механизмы требуют дальнейшего изучения (PubMed: PMC9394027).
Купроптоз рассматривается как перспективная мишень для иммуно- и таргетной терапии рака (PubMed: PMC9394027, Nature).

7. Исследовательские модели и инструменты

Knockout мыши по гену Slc31a1 доступны через Taconic Biosciences (модель TF2481) и Cyagen (KO и cKO мыши) для изучения фенотипов, связанных с дефицитом меди (Taconic, GeneCards).
Мышиные модели хранятся в криоконсервированном виде (сперма или эмбрионы) и требуют восстановления (14–16 недель) (Taconic).
CRISPR/Cas9-клоны для гена SLC31A1 доступны через Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder для создания нокаутов, нокинов и других модификаций (GeneCards).
Плазмиды, включая pDONR221_SLC31A1, доступны через Addgene для исследований транспорта меди (Addgene).
Базы данных TCGA, GEO, GTEx используются для анализа экспрессии, мутаций и метилирования гена SLC31A1 в раковых и нормальных тканях (Nature, GTEx, Nature).
Инструменты UALCAN, GEPIA2, TIMER2.0, OncoDB применяются для изучения экспрессии, прогностической ценности и иммунной инфильтрации (Nature, PubMed: PMC10641336).
Human Protein Atlas используется для иммуногистохимического анализа гена SLC31A1 (Nature).
KM Plotter оценивает влияние экспрессии гена SLC31A1 на выживаемость пациентов (PubMed: PMC10641336).

8. Ключевые исследования и публикации

Schoonover KE et al., 2021 - Аномалии белка CTR1 в гиппокампе при шизофрении (NCBI GTR).
Sun QX et al., 2021- Двухрежимная визуализация белка CTR1 в клетках HepG2 с использованием конфокальной микроскопии и ICPMS (NCBI GTR).
Yu Z et al., 2021 - Блокировка транспорта меди через ген SLC31A1 увеличивает аутофагию в клетках рака поджелудочной железы (NCBI GTR).
Xu Y et al., 2022 - Высокая экспрессия гена SLC31A1 в раке молочной железы как прогностический маркер и мишень для терапии (PubMed: PMC9394027).
Wang J et al., 2024 - Ген SLC31A1 как прогностический биомаркер в раке молочной железы (Nature).
Tsvetkov P et al., 2022 - Определение купроптоза как нового типа клеточной смерти, связанного с геном SLC31A1 и другими генами (PubMed: PMC9394027).
Chen L et al., 2023 - Прогностическая ценность гена SLC31A1 в пан-раке и его роль в купроптозе (Nature).
Zhou S et al., 2023 - Ген SLC31A1 как биомаркер для диагностики острого инфаркта миокарда (PubMed: PMC11132003).
Haberkiewicz O et al., 2022 - Снижение экспрессии гена Slc31a1 в модели болезни Менкеса у мышей (MGI).
Nishihara E et al., 1998 - Экспрессия генов транспорта меди, включая ген SLC31A1, в мозге мышей (MGI).

9. Потенциальные терапевтические мишени

Высокая экспрессия гена SLC31A1 в некоторых раковых клетках делает его мишенью для терапии, основанной на купроптозе.
Ионофоры меди, включая элескломол, могут усиливать купроптоз в клетках с гиперэкспрессией гена SLC31A1 (Nature).
Связь гена SLC31A1 с экспрессией PD-L1 и инфильтрацией иммунных клеток указывает на его потенциал как мишени для комбинированной иммунотерапии (PubMed: PMC9394027).
Модуляция экспрессии гена SLC31A1 может повлиять на чувствительность к цисплатину и другим платиновым препаратам (PubMed: PMC9442001).
Ген SLC31A1 может быть использован как диагностический маркер для острого инфаркта миокарда, что требует дальнейших клинических исследований (PubMed: PMC11132003).

10. Ресурсы для дальнейшего изучения

NCBI Gene - Данные о гене SLC31A1.
GeneCards - Подробная информация о гене SLC31A1.
GTEx Portal - Анализ экспрессии гена SLC31A1.
UALCAN - Инструмент для анализа экспрессии и прогностической ценности.
TIMER2.0 - Анализ иммунной инфильтрации.
Taconic Biosciences - Мышиные модели для гена SLC31A1.
Cyagen - Knockout и cKO мыши для гена SLC31A1.
Addgene - Плазмиды для исследований гена SLC31A1.
PubMed - Поиск по ключевым словам “SLC31A1”, “CTR1”, “copper transporter”, “cuproptosis”.
Nature Scientific Reports - Исследования по гену SLC31A1 в раке.

Заключение

Ген SLC31A1 играет центральную роль в транспорте меди и гомеостазе, влияя на множество физиологических и патологических процессов.

Изучение гена SLC31A1 особенно актуально в онкологии (рак молочной железы, пан-рак), кардиологии (острый инфаркт миокарда) и нейродегенерации (шизофрения, боковой амиотрофический склероз).

Связь гена SLC31A1 с купроптозом открывает новые перспективы для таргетной терапии.

Доступные мышиные модели, CRISPR-инструменты и биоинформатические ресурсы облегчают дальнейшие исследования гена SLC31A1.