Ген SLC32A1

Ген SLC32A1 (Solute Carrier Family 32 Member 1) - Кодирует белок, участвующий в транспорте ингибиторных нейротрансмиттеров.

Ген SLC32A1, также известный как VIAAT (Vesicular Inhibitory Amino Acid Transporter) или VGAT (Vesicular GABA Transporter), играет ключевую роль в ингибиторной нейротрансмиссии, обеспечивая транспорт GABA и глицина в синаптические везикулы.

1. Общее описание гена SLC32A1

Название и синонимы:

Полное название:

• Solute Carrier Family 32 Member 1.

Синонимы:

• VIAAT (Vesicular Inhibitory Amino Acid Transporter), VGAT (Vesicular GABA Transporter), bA122O1.1.

Идентификаторы:

• HGNC:11018, Ensembl: ENSG00000101438, NCBI Gene ID: 140679. GeneCards

Локализация:

• Ген находится на хромосоме 20 человека (20q11.23), координаты: 37353105–37358015 bp, размер около 4,9 т.п.н. GeneCards

Тип гена:

• Кодирует белок, относящийся к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC). GeneCards

Функция белка:

• SLC32A1 кодирует интегральный мембранный белок VIAAT, который транспортирует ингибиторные нейротрансмиттеры (GABA и глицин) в синаптические везикулы, обменивая их на протоны (H⁺).
• Это критично для ингибиторной нейротрансмиссии, регулирующей баланс возбуждения и торможения в нервной системе. ScienceDirect

Классификация:

• Единственный член семейства SLC32 у млекопитающих, входит в β-семейство аминокислотных транспортеров (вместе с SLC36 и SLC38).
• Обозначен как TC 2.A.18.5.3 в классификации Saier et al. ScienceDirect ScienceDirect

2. Структура и молекулярные характеристики

Генетическая структура:

• Содержит несколько экзонов, кодирующих белок массой около 57 кДа.
• Основной транскрипт хорошо охарактеризован, данные об альтернативном сплайсинге ограничены. GeneCards

Белок VIAAT:

• Многопроходной мембранный белок с несколькими трансмембранными доменами.
• Локализован в мембранах синаптических везикул GABA-ергических и глицинергических нейронов. GeneCards
• Функционирует как антипортер, обменивая протоны на GABA, глицин или, в меньшей степени, бета-аланин. RGD

Экспрессия:

• Высокая в головном мозге (кора, мозжечок, гиппокамп), спинном мозге и других нейронных тканях.
• Тканеспецифичная, с минимальной экспрессией вне нервной системы (данные GTEx). GTEx Portal Protein Atlas

Регуляция:

Транскрипционная:

• Нейрон-специфичные факторы транскрипции.

Посттранскрипционная:

• Взаимодействие с микроРНК (например, 219 микроРНК у крыс по данным miRGate). RGD

3. Функции и биологическая роль

Основная роль:

• Обеспечивает загрузку GABA и глицина в синаптические везикулы для их последующего высвобождения в синаптическую щель, что необходимо для:
• Ингибирования нейронной активности.
• Поддержания синаптической пластичности.
• Баланса возбуждения/торможения в ЦНС. ScienceDirect ScienceDirect

Биохимическая активность:

• Активность транспортера аминокислот через мембрану.

Импорт GABA:

• Протон и глицина (в меньшей степени). GeneCards

Связанные пути:

• Транспорт аминокислот и неорганических ионов (Reactome).
• Передача сигналов через химические синапсы.
• Синтез, высвобождение и деградация GABA. GeneCards ScienceDirect

Критическая роль:

• Нокаут Slc32a1 у мышей приводит к летальному эмбриональному фенотипу, подчеркивая незаменимость гена для нервной системы. ScienceDirect

4. Связанные заболевания

Мутации и дисфункция SLC32A1 ассоциированы с неврологическими расстройствами:

Генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс, тип 12 (GEFS+12):

• Миссенс-варианты SLC32A1, идентифицированные в семьях с GEFS+, нарушают транспорт GABA, вызывая нейрональную гипервозбудимость.
• Исследование 2021 года выявило восемь новых миссенс-вариантов, два из которых ко-сегрегировали с фенотипом в крупных семьях (8 и 10 пациентов). PubMed Neurology

Развивающаяся и эпилептическая энцефалопатия 114 (DEE114):

• Мутации SLC32A1 связаны с тяжелыми формами энцефалопатии, проявляющимися в раннем детстве.
• Нарушение транспорта GABA приводит к дисбалансу нейротрансмиссии. GeneCards ScienceDirect

Другие расстройства:

• Потенциальная связь с аутизмом, нейродегенеративными заболеваниями и другими формами эпилепсии (данные предварительные).
• Исследования 2023–2025 гг. подтверждают роль мутаций SLC32A1 (и SLC38A3) в новых случаях DEE. ScienceDirect

Онкология:

• Снижение экспрессии SLC32A1 и генов GABA-рецепторов коррелирует с прогрессией глиомы, возможно, из-за изменения нейротрансмиттерного баланса в опухолевой микроокружении (Desrues et al., 2012; D'Urso et al., 2012; Smits et al., 2012). ScienceDirect

5. Последние исследования (2021–2025)

DeepSearch выявил ключевые исследования, обновляющие понимание SLC32A1:

Эпилепсия и GEFS+ (Heron et al., 2021):

• Проведено полногеномное секвенирование трех членов семьи с GEFS+ и экзомное секвенирование 2772 пациентов с эпилепсией (Epi4K и Epi25).
• Идентифицировано восемь новых миссенс-вариантов SLC32A1, из которых два ко-сегрегировали с GEFS+ в семьях, а шесть найдены в семьях с GEFS+ или идиопатической генерализованной эпилепсией (IGE).

Вывод:

• Варианты нарушают транспорт GABA, вызывая дисбаланс ингибирования, что подтверждает роль SLC32A1 в патогенезе эпилепсий. Neurology

Энцефалопатии (2023–2025):

• Мутации SLC32A1 и SLC38A3 признаны новыми причинами DEE.
• Эти данные основаны на генетическом скрининге пациентов с ранними эпилептическими энцефалопатиями, где мутации SLC32A1 приводили к функциональным нарушениям VIAAT. ScienceDirect

Онкология и глиомы:

• Исследования подтверждают, что снижение экспрессии SLC32A1, GAD1/2 и генов GABA-рецепторов связано с прогрессией глиом.
• Это может быть связано с нарушением ингибиторной сигнализации в опухолевой среде. ScienceDirect

Эволюционная биология:

• Анализ геномов девяти организмов (от зеленых водорослей до млекопитающих) показал, что SLC32A1 и β-семейство транспортеров появились до разделения животных и растений.
• SLC32A1 высококонсервативен у млекопитающих, с ортологами у рыб (например, zgc:158324 у данио-рерио). ScienceDirect ZFIN

6. Экспериментальные модели и ресурсы

Мышиные модели:

• Нокаутные линии (Slc32a1tm1Rhee, Slc32a1tm1Yyan) демонстрируют летальный фенотип или эпилептические припадки, подтверждая роль гена в нейротрансмиссии.
• Cyagen предлагает нокаутные и условно нокаутные модели. GeneCards

CRISPR и RNAi:

• CRISPR-векторы для нокаута, нокина, активации (CRISPRa) или ингибирования (CRISPRi) SLC32A1 доступны через VectorBuilder, Applied Biological Materials и Santa Cruz Biotechnology.
• shRNA и siRNA для нокдауна SLC32A1 предоставляет OriGene. GeneCards

Базы данных:

GeneCards:

• Полная аннотация гена, включая функции, взаимодействия и заболевания. GeneCards

NCBI Gene:

• Последовательности и клинические данные. NCBI Gene

UniProt:

• Структурная и функциональная информация о белке VIAAT. UniProt

GTEx:

• Данные об экспрессии в тканях. GTEx Portal

DepMap:

• Генетический скрининг для изучения зависимости клеток от SLC32A1. DepMap

ZFIN:

• Ортолог slc32a1 у данио-рерио. ZFIN

Белковые взаимодействия:

• STRING: Взаимодействия с SNAP25, SYT1, GAD1/2 и другими белками синаптической передачи. GeneCards

7. Перспективы и критический анализ

Клиническое значение:

• Мутации SLC32A1 представляют мишень для терапии эпилепсий и DEE.
• Генетическая терапия или модуляторы активности VIAAT могут восстановить баланс нейротрансмиссии.
• Однако текущие исследования ограничены малым числом пациентов с подтвержденными мутациями. Neurology

Онкология:

• Связь SLC32A1 с глиомами требует дальнейшего изучения.
• Снижение экспрессии гена может быть как следствием, так и причиной прогрессии опухоли, что необходимо уточнить в экспериментах. ScienceDirect

Фармакология:

• Разработка ингибиторов или активаторов VIAAT может быть полезна для лечения эпилепсий, но потенциальные побочные эффекты (например, нарушение баланса возбуждения/торможения) требуют осторожности. ScienceDirect

Критическая оценка:

• Несмотря на значимость SLC32A1, многие исследования основаны на модельных организмах или небольших когортах пациентов.
• Необходимы масштабные клинические исследования для подтверждения генотип-фенотипических связей.
• Данные об онкологической роли гена пока носят коррелятивный характер и требуют механистических исследований.

8. Заключение

Ген SLC32A1 - Кодирует белок VIAAT, незаменимый для ингибиторной нейротрансмиссии, обеспечивая транспорт GABA и глицина в синаптические везикулы.

Мутации гена связаны с эпилепсиями (GEFS+12, DEE114) и, возможно, с прогрессией глиом.

Недавние исследования (2021–2025) подтверждают роль миссенс-вариантов в эпилептогенезе и подчеркивают эволюционную консервативность гена.

Экспериментальные модели и ресурсы (CRISPR, мышиные линии, базы данных) предоставляют мощные инструменты для дальнейших исследований.