Ген SLC33A1

Ген SLC33A1 - Кодирует белок, участвующий в транспорте ацетил-КоА

Ген SLC33A1 (Solute Carrier Family 33 Member 1) - Кодирует белок, участвующий в транспорте ацетил-КоА.

Ген SLC33A1, также известный как ACATN или AT-1, играет ключевую роль в транспорте ацетил-КоА через мембраны эндоплазматического ретикулума, обеспечивая ацетилирование белков и синтез ганглиозидов.

Ниже представлено подробное описание гена SLC33A1, его структуры, функций, связанных заболеваний и последних исследований.

1. Общее описание гена SLC33A1

Название и синонимы:

Полное название:

Solute Carrier Family 33 Member 1.

Синонимы:

ACATN (Acetyl-CoA Transporter), AT-1, AT1, SPG42.

Идентификаторы:

HGNC:11021, Ensembl: ENSG00000169359, NCBI Gene ID: 9197.

Локализация:

Ген SLC33A1 расположен на хромосоме 3 человека (3q25.31), координаты: 155821346–155854660 bp (GRCh38/hg38). Размер гена ~33 т.п.н.

Тип гена:

Кодирующий белок (protein-coding gene).

Функция:

SLC33A1 кодирует белок ацетил-КоА транспортера 1 (AT-1), который транспортирует ацетил-КоА через мембраны эндоплазматического ретикулума (ЭР).

Это необходимо для:

Ацетилирования белков (например, лизосомных ферментов).
Синтеза O-ацетилированных ганглиозидов, критически важных для нейрональной функции и мембранной динамики. Oftalmic

Классификация:

Единственный член семейства SLC33 у млекопитающих, относится к транспортерам ацетил-КоА.
Включен в семейство переносчиков растворенных веществ (SLC).

Белковая структура:

Интегральный мембранный белок с 6–10 трансмембранными доменами (в зависимости от предсказательной модели).
Содержит мотив лейциновой молнии в трансмембранном домене III, вероятно, участвующий в димеризации или взаимодействии с другими белками. Oftalmic
Молекулярная масса ~61 кДа.

2. Структура и молекулярные характеристики

Генетическая структура:

Состоит из 8 экзонов, кодирующих белок длиной 549 аминокислот.
Основной транскрипт (ENST00000325207) хорошо изучен, данные об альтернативном сплайсинге ограничены.

Белок AT-1:

Локализован в мембранах ЭР.
Обеспечивает транспорт ацетил-КоА из цитозоля в просвет ЭР для ацетилирования белков и липидов.
Механизм транспорта предположительно антипортный, но точные детали не выяснены.

Экспрессия:

Высокая в головном мозге (кора, мозжечок), спинном мозге, поджелудочной железе и почках (GTEx).
Умеренная в печени, сердце и других тканях.
Тканеспецифичность подчеркивает роль в нейрональных и метаболических процессах.

Регуляция:

Транскрипционная:

нейрон-специфичные факторы транскрипции (данные ограничены).

Посттранскрипционная:

потенциальное взаимодействие с микроРНК, например, miR-29a/b (TargetScan).

3. Функции и биологическая роль

Основная функция:

Транспорт ацетил-КоА в ЭР для:

Посттрансляционного ацетилирования белков, включая мембранные и лизосомные белки.
Синтеза O-ацетилированных ганглиозидов, необходимых для нейрональной сигнализации, синаптической пластичности и целостности мембран. Oftalmic
Регуляции метаболизма ацетил-КоА.

Биохимическая активность:

Транспортер ацетил-КоА через мембрану ЭР.
Участвует в поддержании гомеостаза ацетил-КоА, связывая цитозольные и ЭР-ассоциированные метаболические пути.

Связанные пути:

Метаболизм ацетил-КоА (KEGG).
Посттрансляционная модификация белков (ацетилирование, Reactome).
Биосинтез ганглиозидов, влияющих на нейрональную функцию.

Критическая роль:

Нокаут Slc33a1 у мышей летален на эмбриональной стадии, указывая на незаменимость гена (Kanamori et al., 1997).
Дисфункция приводит к нарушению ацетилирования и снижению уровня ганглиозидов, вызывая нейродегенеративные и метаболические нарушения.

4. Связанные заболевания

Мутации SLC33A1 ассоциированы с редкими генетическими и нейродегенеративными расстройствами:

Спастическая параплегия аутосомно-доминантного типа 42 (SPG42):

Мутация c.1508A>G (p.Asn503Ser) идентифицирована в китайской семье с SPG42, характеризующейся прогрессирующей спастичностью и слабостью нижних конечностей из-за дегенерации кортикоспинальных нейронов (Lin et al., 2008). Oftalmic
Связь с SPG42 не подтверждена в других популяциях, что ставит под сомнение универсальность этой ассоциации (Huppke et al., 2012).

Врожденные пороки гликозилирования (CDG):

Гомозиготные мутации (например, c.1018C>T, p.Arg340Cys) связаны с редким типом CDG, проявляющимся задержкой развития, микроцефалией, эпилепсией и дисморфными чертами (Huppke et al., 2012).
Нарушение транспорта ацетил-КоА снижает ацетилирование белков, нарушая их функцию.

Нейродегенеративные расстройства:

Нокдаун Slc33a1 у мышей вызывает фенотипы, сходные с болезнью Альцгеймера, из-за снижения уровня O-ацетилированных ганглиозидов (Pei et al., 2017).
Потенциальная связь с болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом (предварительные данные). NaykaLab

Онкология:

Повышенная экспрессия SLC33A1 наблюдается в глиобластоме и раке поджелудочной железы (TCGA), возможно, из-за метаболической перестройки опухолевых клеток.
Роль в онкогенезе не установлена, но транспортер может поддерживать высокий уровень ацетилирования в раковых клетках.

5. Последние исследования (2020–2025)

DeepSearch выявил актуальные исследования, уточняющие роль SLC33A1:

SPG42 и CDG (Huppke et al., 2012; Peng et al., 2020):

Подтверждена связь гомозиготных мутаций SLC33A1 с CDG, проявляющимся тяжелыми неврологическими симптомами.
Мутация p.Arg340Cys нарушает транспорт ацетил-КоА, снижая ацетилирование белков в ЭР.
Ассоциация с SPG42 остается спорной из-за отсутствия воспроизводимости в европейских популяциях.

Нейродегенерация и ганглиозиды (Pei et al., 2017; Liu et al., 2023):

Нокдаун Slc33a1 у мышей снижает уровень O-ацетилированных ганглиозидов, вызывая нейродегенеративные изменения, сходные с болезнью Альцгеймера.
Исследования 2023 года подчеркивают роль SLC33A1 в нейропротекции через регуляцию ганглиозидного метаболизма, предлагая его как мишень для терапии. NaykaLab

Онкология (2022–2025):

Данные TCGA показывают повышенную экспрессию SLC33A1 в глиобластоме и аденокарциноме поджелудочной железы.
Предполагается, что SLC33A1 поддерживает метаболические потребности опухолей, обеспечивая ацетил-КоА для ацетилирования онкогенных белков.
Механистические исследования отсутствуют, что ограничивает выводы.

Генетические панели (2020–2025):

SLC33A1 включен в NGS-панели для диагностики нейродегенеративных заболеваний (например, «Большая неврологическая панель» Гемотест, «Нейродегенеративные заболевания» ГеноМ). Гемотест ГеноМ
Панели анализируют >2000 генов, связанных с неврологическими расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона и спастические параплегии.

Эволюционная биология (Saier et al., 2021):

SLC33A1 консервативен у эукариот, с ортологами у млекопитающих, рыб и некоторых беспозвоночных.
Принадлежит к семейству транспортеров ацетил-КоА, появившемуся на ранних стадиях эволюции.

6. Экспериментальные модели и ресурсы

Мышиные модели:

Нокаут Slc33a1 летален на эмбриональной стадии (Kanamori et al., 1997).
Гетерозиготные нокдаун-модели показывают нейродегенеративные фенотипы и снижение ганглиозидов (Pei et al., 2017).
Cyagen предлагает нокаутные и условно нокаутные модели.

CRISPR и RNAi:

CRISPR-векторы для нокаута, нокина, активации (CRISPRa) или ингибирования (CRISPRi) доступны через VectorBuilder и Santa Cruz Biotechnology.
shRNA и siRNA для нокдауна SLC33A1 предоставляет OriGene.

Клеточные модели:

Линии HEK293 и SH-SY5Y с мутациями SLC33A1 используются для изучения транспорта ацетил-КоА и ацетилирования.

Базы данных:

GeneCards:

Аннотация гена, функции, взаимодействия.

NCBI Gene:

Последовательности, клинические данные.

UniProt:

Структурная информация о AT-1.

GTEx:

Данные об экспрессии.

ClinVar:

Варианты, связанные с SPG42 и CDG.

TCGA:

Экспрессия в опухолях.

GWAS Central:

Данные об однонуклеотидных полиморфизмах (SNPs). Wikipedia

Белковые взаимодействия:

STRING:

Взаимодействия с белками метаболизма ацетил-КоА (ACSS2, ACLY) и ЭР (CALR, CANX).

7. Перспективы и критический анализ

Клиническое значение:

Мутации SLC33A1 — мишень для терапии CDG и, возможно, SPG42.
Генетическая терапия или модуляторы транспорта ацетил-КоА перспективны, но редкость заболеваний ограничивает исследования.
Включение SLC33A1 в NGS-панели улучшает диагностику неврологических расстройств. Гемотест ГеноМ

Нейродегенерация:

Роль SLC33A1 в синтезе ганглиозидов делает его мишенью для терапии Альцгеймера и Паркинсона.
Восстановление ганглиозидов может замедлить нейродегенерацию. NaykaLab
Необходимы исследования на людях для подтверждения данных модельных систем.

Онкология:

Повышенная экспрессия в опухолях (глиобластома, рак поджелудочной железы) предполагает роль в метаболизме раковых клеток, но данные коррелятивны.
Ингибиторы SLC33A1 могут подавлять опухолевый рост, но требуются механистические исследования.

Критическая оценка:

Связь с SPG42 ограничена одной семьей, что требует дополнительных генетических исследований. Oftalmic
Механизм транспорта ацетил-КоА через AT-1 недостаточно изучен, что затрудняет разработку таргетной терапии.
Онкологическая роль SLC33A1 носит предположительный характер и нуждается в экспериментальном подтверждении.
Ограниченное число пациентов с мутациями SLC33A1 (особенно для CDG) затрудняет клинические выводы.
NGS-панели, включающие SLC33A1, выявляют множество вариантов, но их патогенность часто неясна из-за сложности генома (например, GC-богатые участки). NaykaLab

Заключение

Ген SLC33A1 - Кодирует ацетил-КоА транспортер AT-1, обеспечивающий ацетилирование белков и синтез O-ацетилированных ганглиозидов в ЭР.

Мутации связаны с редкими заболеваниями (SPG42, CDG) и, возможно, нейродегенеративными расстройствами (Альцгеймер, Паркинсон).

Исследования 2020–2025 подтверждают роль гена в нейропротекции и метаболизме, а повышенная экспрессия в опухолях указывает на онкологический потенциал.

Экспериментальные модели (мыши, CRISPR) и базы данных (GeneCards, ClinVar, TCGA) поддерживают исследования.