Ген SLC34A1

Ген SLC34A1 (Solute Carrier Family 34 Member 1) - Кодирует натрий-зависимый транспортер фосфатов NaPi-IIa, обеспечивающий реабсорбцию фосфатов в почках.

Ген SLC34A1 играет ключевую роль в фосфатном гомеостазе, поддерживая уровень фосфатов для метаболизма, минерализации костей и клеточных процессов.

1. Общая характеристика гена SLC34A1

Название:

Ген SLC34A1 (Solute Carrier Family 34 Member 1).

Синонимы:

NaPi-IIa, NPT2, NPT2a, NAPI-3, SLC17A2, FRTS2, NPHLOP1.

Локализация:

Ген SLC34A1 находится на хромосоме 5q35.3 (человек).

Размер гена:

Ген SLC34A1 имеет размер около 19,6 kb и содержит 13 экзонов.

Кодируемый белок:

Белок NaPi-IIa (sodium-dependent phosphate transporter 2A) состоит из 639 аминокислот, имеет 12 трансмембранных доменов и молекулярную массу около 68–70 кДа.

Функция:

Белок NaPi-IIa обеспечивает натрий-зависимый транспорт неорганического фосфата (Pi) в проксимальных канальцах почек.
Транспорт фосфатов электрогенный, с соотношением Na⁺:Pi 3:1 для HPO₄²⁻ или 2:1 для H₂PO₄⁻.

2. Функции и физиологическая роль

Белок NaPi-IIa отвечает за реабсорбцию 70–80% фильтрованного фосфата в почках.
Ген SLC34A1 поддерживает гомеостаз фосфатов, необходимый для метаболизма, сигнальных путей и минерализации костей.
Фосфаты, регулируемые геном SLC34A1, участвуют в формировании гидроксиапатита, основы костной матрицы.
Фосфаты необходимы для синтеза АТФ, ДНК, РНК и фосфолипидов.

Механизм действия:

Белок NaPi-IIa локализуется в щеточной кайме проксимальных канальцев почек, перенося фосфаты из просвета канальцев в клетки с использованием градиента натрия.
Регуляция белка NaPi-IIa осуществляется паратгормоном (PTH), который снижает экспрессию, вызывая фосфатурию.
FGF23 ингибирует реабсорбцию фосфатов, снижая экспрессию белка NaPi-IIa на мембране.
Активный витамин D (1,25(OH)₂D₃) косвенно стимулирует абсорбцию фосфатов в кишечнике, влияя на почечный гомеостаз.

Взаимодействия:

Белок NHERF1 стабилизирует NaPi-IIa на мембране через PDZ-домен.
TMEM174 регулирует интернализацию белка NaPi-IIa под действием PTH и FGF23.
NHERF4 участвует в сигнальных путях, регулирующих транспорт фосфатов.

3. Структура и молекулярные характеристики

Первичная структура:

Белок NaPi-IIa состоит из 639 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок NaPi-IIa имеет 12 трансмембранных α-спиральных доменов, формирующих канал для транспорта ионов.

Третичная структура:

Белок NaPi-IIa содержит инвертированный повторяющийся мотив, характерный для семейства SLC34, координирующий субстраты (Na⁺ и Pi).

Посттрансляционные модификации:

Гликозилирование и фосфорилирование влияют на активность и локализацию белка NaPi-IIa.

Альтернативный сплайсинг:

У человека описаны несколько сплайс-вариантов гена SLC34A1, хотя их функциональная роль менее изучена, чем у мышей, где выявлено до 8 вариантов, кодирующих разные изоформы (NCBI AceView).

4. Экспрессия

Тканевая специфичность:

Ген SLC34A1 преимущественно экспрессируется в почках (проксимальные канальцы, щеточная кайма).
Незначительная экспрессия гена SLC34A1 наблюдается в легких, печени, обонятельном эпителии и крови (GeneCards).

Уровень экспрессии:

Согласно AceView, в почках экспрессия гена SLC34A1 в 3,2 раза выше среднего уровня генов (NCBI AceView).

Клеточная локализация:

Белок NaPi-IIa локализуется на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев.

5. Заболевания, связанные с мутациями в SLC34A1

Мутации в гене SLC34A1 нарушают фосфатный гомеостаз, вызывая гипофосфатемию, гиперкальциурию и связанные патологии.

Гипофосфатемическая нефролитиаз/остеопороз 1 (NPHLOP1):

NPHLOP1 (OMIM: 612286) характеризуется гипофосфатемией, почечными камнями, остеопорозом и снижением минеральной плотности костей.
Мутации в гене SLC34A1 снижают функцию белка NaPi-IIa, уменьшая реабсорбцию фосфатов, что активирует витамин D, вызывая гиперкальциурию и камнеобразование.
NPHLOP1 наследуется по аутосомно-доминантному или рецессивному типу.
Мутация c.1753T>C (p.S585P) описана у пациентки с гипофосфатемическими почечными камнями и остеопорозом (PubMed: PMC7133400).

Инфантильная гиперкальциемия 2 (HCINF2):

HCINF2 (OMIM: 616963) проявляется гиперкальциемией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и гипофосфатемией.
Мутации в гене SLC34A1 нарушают транспорт фосфатов, вызывая гипофосфатемию, что компенсируется активацией витамина D и повышением абсорбции кальция.
HCINF2 наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Мутация c.1367T>A (p.I456N) связана с нарушением транспорта и локализации белка NaPi-IIa (Physiological Reports).

Фанкони ренотубулярный синдром 2 (FRTS2):

FRTS2 (OMIM: 613388) характеризуется гипофосфатемическим рахитом, болями в костях, деформацией конечностей, глюкозурией и аминоацидурией.
Мутации в гене SLC34A1 вызывают проксимальную тубулопатию, нарушая реабсорбцию фосфатов и других веществ.
FRTS2 наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Другие ассоциации:

Низкая экспрессия гена SLC34A1 в опухолях почек (ccRCC) связана с плохим прогнозом, а гиперметилирование CpG-сайтов коррелирует с худшей выживаемостью (BMC Urology).
Хроническая гипофосфатемия, вызванная мутациями в гене SLC34A1, приводит к рахиту и остеомаляции.
Роль гена SLC34A1 в онкологии мало изучена, но есть данные о его влиянии на метаболизм фосфатов в раковых клетках.

6. Последние исследования

Генетические исследования и мутации:

Исследования 2020–2023 годов выявили новые мутации в гене SLC34A1, связанные с гипофосфатемическими состояниями.
Мутация c.1753T>C (p.S585P) описана в 2020 году у пациентки с нефролитиазом и остеопорозом, демонстрируя аутосомно-доминантное наследование (PubMed: PMC7133400).
Мутации c.1367T>A (p.I456N) и c.1484G>A (p.Arg495His) вызывают дефекты транспорта фосфатов и неправильную локализацию белка NaPi-IIa, что подтверждено в экспериментах на клеточных линиях и ооцитах Xenopus (PubMed: 26047794, Physiological Reports, PubMed: PMC4223446).
Исследование Wang et al. (2024) подтвердило роль biallelic и monoallelic мутаций в генах SLC34A1 и CYP24A1 в инфантильной гиперкальциемии, подчеркивая необходимость дифференциальной диагностики (PubMed: 26047794).

Клинические фенотипы:

Fearn et al. (2018) описали два случая с мутациями в гене SLC34A1, демонстрирующих разные фенотипы, включая инфантильную гиперкальциемию и синдром Фанкони, с мутацией p.I456N, вызывающей дефект транспорта (Physiological Reports).
Исследование 2023 года показало, что низкая экспрессия гена SLC34A1 и гиперметилирование его промотора в раке почек (ccRCC) связаны с плохим прогнозом, предлагая ген как диагностический маркер (BMC Urology).
Анализ 2024 года выявил, что некоторые пациенты с мутациями в гене SLC34A3 имеют дополнительные мутации в гене SLC34A1, усложняющие фенотип (Scientific Reports).

Молекулярные механизмы:

Исследования 2015–2023 годов показали, что мутации вблизи субстрат-связывающего домена белка NaPi-IIa, включая p.I456N, нарушают транспорт и вызывают интернализацию белка (Physiological Reports).
Исследования 2023 года на клетках HEK293 подтвердили, что мутация p.Arg495His снижает поглощение фосфатов, влияя на патогенез гипофосфатемии (PubMed: PMC4223446).
В 2024 году изучены взаимодействия белка NaPi-IIa с NHERF1 и TMEM174, регулирующие его стабильность и локализацию под действием PTH и FGF23 (GeneCards).

Модели животных:

Мыши с нокаутом гена Slc34a1 демонстрируют гипофосфатемию, гиперкальциурию, почечные камни и скелетные аномалии, что используется для изучения патогенеза и тестирования терапий (PubMed: PMC2518441, MGI).
Исследования 2023 года на мышах с точечными мутациями в гене Slc34a1 выявили новые механизмы почечных патологий, включая фосфатный дисбаланс (PubMed: PMC2518441).

Терапевтические подходы:

Для лечения гипофосфатемии, вызванной мутациями в гене SLC34A1, применяются пероральные фосфатные препараты, включая нейтральный фосфат (MedlinePlus, PubMed: 26047794).
Исследования 2017–2024 годов подчеркивают важность ранней диагностики для предотвращения осложнений, таких как нефрокальциноз.
Ингибиторы FGF23, включая буросумаб, исследуются как потенциальная терапия для коррекции гипофосфатемии, связанной с мутациями в гене SLC34A1.

Онкологические исследования:

В 2023 году низкая экспрессия гена SLC34A1 и гиперметилирование его промотора в раке почек (ccRCC) коррелировали с плохим прогнозом, предлагая ген как прогностический маркер (BMC Urology).
В отличие от гена SLC34A2, роль гена SLC34A1 в онкологии мало изучена, но есть данные о его влиянии на метаболизм фосфатов в раковых клетках.

7. Ресурсы для исследований

NCBI Gene - ID 6569, содержит подробные данные о гене SLC34A1.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC34A1.
UniProt - Аннотации белка NaPi-IIa (Q06495).
OMIM - Каталог заболеваний, связанных с геном SLC34A1 (612286, 616963).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка NaPi-IIa в тканях.
Ensembl - Геномные координаты гена SLC34A1 (ENSG00000131183).
MGI - Данные о гене Slc34a1 у мышей (MGI:1345284).
PubMed - Основной источник научных статей, включая PMID: 28470390, 38504242.

8. Перспективы исследований

Разработка таргетных препаратов для восстановления функции белка NaPi-IIa или компенсации гипофосфатемии.
Использование секвенирования нового поколения (NGS) для выявления новых мутаций в гене SLC34A1 и создания диагностических панелей.
Изучение роли гена SLC34A1 в метаболизме фосфатов в опухолях, особенно в раке почек (ccRCC).
Создание моделей с мутациями гена SLC34A1 с помощью CRISPR/Cas9 для изучения патогенеза и тестирования терапий (GeneCards).

Заключение

Ген SLC34A1 - Кодирует транспортер NaPi-IIa, играющий ключевую роль в фосфатном гомеостазе.

Мутации в гене SLC34A1 вызывают гипофосфатемию, нефролитиаз, остеопороз, инфантильную гиперкальциемию и синдром Фанкони.

Исследования 2018–2024 годов подтверждают сложность фенотипов, связанных с мутациями в гене SLC34A1, и подчеркивают необходимость дифференциальной диагностики.

В онкологии ген SLC34A1 изучается как потенциальный прогностический маркер для рака почек.