Ген SLC34A3

Ген SLC34A3 (Solute Carrier Family 34 Member 3) - Кодирует белок NaPi-IIc, натрий-зависимый транспортер фосфатов, локализованный в апикальной мембране клеток проксимальных канальцев почек.

Ген SLC34A3 играет ключевую роль в реабсорбции фосфатов, поддерживая фосфатный гомеостаз, необходимый для метаболизма и минерализации костей.

Мутации в гене SLC34A3 ассоциированы с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией (HHRH), редким заболеванием, вызывающим рахит и нефрокальциноз.

1. Основные характеристики гена

Характеристики:

Название гена:

• SLC34A3 (Solute Carrier Family 34 Member 3).

Синонимы:

• NaPi-IIc, NPT2c, NPTIIc, NAPI-3C.

Локализация:

• Хромосома 9q34.3 у человека.

Размер гена:

• Примерно 5,8 kb, содержит 13 экзонов.

Кодируемый белок:

• NaPi-IIc (sodium-dependent phosphate transporter 2C), состоит из 599 аминокислот.

Функция:

• Натрий-зависимый транспорт неорганического фосфата (Pi) в проксимальных канальцах почек.

Тканевая экспрессия:

• Преимущественно в почках (проксимальные канальцы); низкая экспрессия в кишечнике и костях.

Клеточная локализация:

• Апикальная мембрана клеток проксимальных канальцев.

UniProt ID:

• Q8N130.

NCBI Gene ID:

• 142680.

Ensembl ID:

• ENSG00000198569.

2. Структура белка

Характеристики:

• Первичная структура - Белок NaPi-IIc состоит из 599 аминокислот у человека.
• Вторичная структура - Белок NaPi-IIc содержит 8-10 трансмембранных α-спиральных доменов.
• Третичная структура - Белок NaPi-IIc характеризуется инвертированным повторяющимся мотивом, координирующим Na⁺ и Pi.
• Посттрансляционные модификации: Белок NaPi-IIc подвергается гликозилированию и фосфорилированию.
• Ключевые домены - Белок NaPi-IIc включает трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.
• Альтернативный сплайсинг - Данные об альтернативном сплайсинге белка NaPi-IIc ограничены; возможны тканеспецифичные изоформы.
• Белок NaPi-IIc отличается от NaPi-IIa (SLC34A1) и NaPi-IIb (SLC34A2) тем, что осуществляет электрнейтральный транспорт фосфатов (соотношение Na⁺:Pi = 2:1 для HPO₄²⁻), что снижает энергозатраты.

3. Функции и физиологическая роль

• Ген SLC34A3 кодирует белок NaPi-IIc, который обеспечивает реабсорбцию примерно 20-30% фильтрованного фосфата в проксимальных канальцах почек, дополняя функцию NaPi-IIa (SLC34A1).
• Белок NaPi-IIc поддерживает фосфатный гомеостаз, необходимый для метаболизма, минерализации костей и сигнальных путей.
• Фосфаты, транспортируемые белком NaPi-IIc, участвуют в формировании гидроксиапатита, поддерживая костную минерализацию.

Механизм действия:

• Белок NaPi-IIc транспортирует фосфаты (HPO₄²⁻) через апикальную мембрану клеток проксимальных канальцев, используя градиент натрия.

Регуляция:

• Паратгормон (PTH) снижает экспрессию белка NaPi-IIc, вызывая фосфатурию.
• FGF23 ингибирует реабсорбцию фосфатов, уменьшая присутствие белка NaPi-IIc на мембране.
• Витамин D (1,25(OH)₂D₃) косвенно влияет на белок NaPi-IIc через системный фосфатный баланс.

Взаимодействия:

• NHERF1 стабилизирует белок NaPi-IIc на мембране через PDZ-домен.
• PDZK1 регулирует локализацию и активность белка NaPi-IIc.
• Ген SLC34A1 совместно с геном SLC34A3 регулирует почечный транспорт фосфатов.

4. Мутации и связанные патологии

Мутации:

• Мутация c.157C>T (p.R53C), тип миссенс, вызывает частичную потерю функции, ассоциирована с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией (HHRH, OMIM: 241530), наследуется аутосомно-рецессивно, приводит к нарушению транспорта фосфатов, гипофосфатемии, активации витамина D и гиперкальциурии (Bergwitz et al., 2006).
• Мутация c.460_461del (p.G154fs), тип делеция, вызывает усечение белка и полную потерю функции, ассоциирована с HHRH, наследуется аутосомно-рецессивно, приводит к полному нарушению реабсорбции фосфатов и тяжелой гипофосфатемии (Tencza et al., 2009).
• Мутация c.1046_1047insC (p.T349fs), тип инсерция, вызывает усечение белка, ассоциирована с HHRH, наследуется аутосомно-рецессивно, приводит к потере функционального NaPi-IIc, рахиту и деформации костей (Lorenz-Depiereux et al., 2006).
• Мутация c.1392G>A (p.W464X), тип нонсенс, вызывает усечение белка, ассоциирована с HHRH, наследуется аутосомно-рецессивно, приводит к полной потере функции, гипофосфатемии и гиперкальциурии (Ichikawa et al., 2006).
• Мутация c.228delC (p.Y77fs), тип делеция, вызывает усечение белка, ассоциирована с HHRH, наследуется аутосомно-рецессивно, приводит к тяжелому фенотипу с рахитом и нефрокальцинозом (Dasgupta et al., 2014).
• Повышенная экспрессия, тип эпигенетическая, последствие не описано, возможная роль в онкологии, не наследуется, данные ограничены; низкая экспрессия в опухолях почек (ccRCC) (Wang et al., 2024).

Основное заболевание:

• Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (HHRH) характеризуется гипофосфатемией, рахитом, остеомаляцией, деформацией костей, мышечной слабостью, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и почечными камнями.
• Мутации в гене SLC34A3 нарушают функцию белка NaPi-IIc, снижая реабсорбцию фосфатов.
• Гипофосфатемия активирует 1,25(OH)₂D₃, что увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, вызывая гиперкальциурию.
• HHRH наследуется аутосомно-рецессивно и является редким заболеванием, описано менее 100 случаев.

Другие ассоциации:

• Нефролитиаз и нефрокальциноз развиваются вторично из-за гиперкальциурии.
• В отличие от гена SLC34A2, роль гена SLC34A3 в онкологии минимальна.
• Низкая экспрессия гена SLC34A3 в раке почек (ccRCC) коррелирует с плохим прогнозом, но данных о прямой роли мало.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC34A3

Методы:

CRISPR/Cas9:

• Точное редактирование генома с использованием Cas9, применяется для коррекции миссенс-мутаций, включая c.157C>T, или инсерций (c.1046_1047insC) в клетках почек, преимущества - высокая точность и возможность восстановления функции, ограничения - офф-таргет эффекты и сложность доставки в почки, состояние исследований на 2025 год - доклинические исследования на клеточных линиях (HEK293, HKC-8) и моделях мышей с мутациями гена SLC34A3.

Базовое редактирование:

• Точечная замена нуклеотидов без разрыва ДНК, применяется для коррекции мутации c.157C>T (p.R53C) путем замены C→T, преимущества - минимальный риск хромосомных аномалий, ограничения - ограничено типами замен, состояние исследований на 2025 год - эксперименты in vitro, для гена SLC34A3 находится на начальной стадии.

Прайм-редактирование:

• Вставка корректирующей последовательности с помощью Cas9 и обратной транскриптазы, применяется для коррекции делеций, включая c.228delC, или сложных мутаций, преимущества - универсальность для разных мутаций, ограничения - низкая эффективность и сложность доставки, состояние исследований на 2025 год - перспективно для HHRH, исследования на моделях.

Генная терапия (AAV):

• Доставка функциональной копии гена SLC34A3 через AAV-векторы, применяется для введения гена SLC34A3 в клетки проксимальных канальцев для лечения HHRH, преимущества - простота и системная доставка, ограничения - иммунный ответ и ограниченная емкость AAV, состояние исследований на 2025 год - доклинические исследования для генов почек, для гена SLC34A3 - экспериментально.

РНК-терапия (ASO):

• Антисмысловые олигонуклеотиды для коррекции сплайсинга или подавления мутантных аллелей, применяется для коррекции сплайсинговых дефектов или нонсенс-мутаций, включая c.1392G>A, преимущества - высокая специфичность, ограничения - краткосрочный эффект и необходимость повторных введений, состояние исследований на 2025 год - ASO для других генов (DMD), для гена SLC34A3 - начальная стадия.

Эпигенетическое редактирование:

• Модуляция экспрессии без изменения ДНК, применяется для потенциального увеличения экспрессии гена SLC34A3 в ccRCC, преимущества - неинвазивное изменение экспрессии, ограничения - временный эффект, состояние исследований на 2025 год - минимальные данные для гена SLC34A3.

Потенциальные подходы к репарации:

• Для HHRH возможно применение CRISPR/Cas9 для коррекции миссенс-мутаций, включая p.R53C, в клетках почек с использованием AAV-доставки.
• Генная терапия может использоваться для введения полноразмерного гена SLC34A3 в проксимальные канальцы для восстановления транспорта фосфатов.
• Базовое редактирование перспективно для точечной коррекции мутаций, таких как c.157C>T, для восстановления функции белка NaPi-IIc.
• В онкологии эпигенетическое редактирование может увеличить экспрессию гена SLC34A3 в опухолях почек (ccRCC) для улучшения прогноза.

Проблемы и перспективы:

• Таргетинг проксимальных канальцев представляет сложность для доставки в почки; необходимы новые векторы.
• Офф-таргет эффекты требуют высокоспецифичных гайд-РНК для CRISPR.
• Репарация ДНК для HHRH находится на доклинической стадии; необходимы испытания на моделях.

6. Связанные исследования

Исследования:

Генетика HHRH:

• Мутации гена SLC34A3, включая c.157C>T и c.460_461del, вызывают HHRH с гипофосфатемией и гиперкальциурией (Bergwitz et al., Am J Hum Genet, 2006).

Клинические фенотипы:

• Пациенты с бiallelic мутациями гена SLC34A3 демонстрируют рахит, нефрокальциноз и гипофосфатемию (Dasgupta et al., J Clin Endocrinol Metab, 2014).

Молекулярные механизмы:

• Мутации нарушают транспорт фосфатов и локализацию белка NaPi-IIc (Forster et al., Pflugers Arch, 2011).

Модели животных:

• Мыши с нокаутом гена Slc34a3 показывают гипофосфатемию, гиперкальциурию и рахит (Segawa et al., J Am Soc Nephrol, 2009).

Онкология:

• Низкая экспрессия гена SLC34A3 в ccRCC коррелирует с плохим прогнозом (Wang et al., Front Genet, 2024).

Терапия:

• Пероральные фосфаты эффективны для лечения HHRH; генная терапия перспективна (Tieder et al., J Pediatr, 1985).

7. Ресурсы для базы данных

Ресурсы:

• NCBI Gene - предоставляет генетические данные и последовательности, доступен по ссылке.
• GeneCards - предоставляет информацию о функциях, взаимодействиях и патологиях, доступен по ссылке.
• The Human Protein Atlas предоставляет данные об экспрессии в тканях, доступен по ссылке .
• ClinVar предоставляет данные о мутациях, доступен по ссылке.
• PubMed предоставляет научные статьи, они доступны по ссылке PMID: 16358214, 38504242.

8. Рекомендации для базы данных

• Для хранения данных о гене SLC34A3 рекомендуется включать поля: название гена, локализация, идентификаторы, структура и функция белка, мутации (тип, координаты, заболевания, наследование), методы репарации ДНК и источники (публикации, базы данных).
• Инструменты анализа включают биоинформатику (AlphaFold для структуры белка NaPi-IIc, VEP для аннотации мутаций), секвенирование (NGS для скрининга мутаций) и моделирование (CRISPR/Cas9 на клеточных линиях HKC-8, OK и мышах).
• Обновление данных требует мониторинга PubMed, ClinVar, Ensembl для новых мутаций и методов репарации.

Заключение

Ген SLC34A3 - Кодирует белок NaPi-IIc, обеспечивающий натрий-зависимый транспорт фосфатов в проксимальных канальцах почек, что критично для фосфатного гомеостаза и костной минерализации.

Мутации в гене SLC34A3 вызывают наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (HHRH), редкое заболевание с гипофосфатемией, рахитом и нефрокальцинозом.

Роль гена SLC34A3 в онкологии минимальна, но низкая экспрессия в раке почек (ccRCC) ассоциирована с плохим прогнозом, требуя дальнейших исследований.

Перспективные методы репарации, включая CRISPR/Cas9, базовое редактирование и генную терапию, находятся на доклинической стадии и могут стать основой для лечения HHRH.