Ген SLC35A2

Ген SLC35A2 (Solute Carrier Family 35 Member A2) - Кодирует транспортер UDP-галактозы (UGT), обеспечивающий перенос UDP-галактозы и UDP-N-ацетилгалактозамина в аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Ген SLC35A2 играет ключевую роль в гликозилировании, поддерживая нейронное развитие, иммунный ответ и клеточную коммуникацию.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35A2 (Solute Carrier Family 35 Member A2).

Синонимы:

UGALT, UGT, UDP-Gal-Tr, hUGT, UGAT.

Локализация:

Ген SLC35A2 находится на хромосоме Xp11.23 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35A2 имеет размер около 90 kb и содержит 10 экзонов.

Кодируемый белок:

Белок UDP-galactose transporter (UGT) состоит из 393–396 аминокислот в зависимости от изоформы.

Функция:

Белок UGT транспортирует UDP-галактозу (UDP-Gal) и UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) из цитоплазмы в аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35A2 наблюдается в мозге, печени, почках, сердце и легких.
Умеренная экспрессия гена SLC35A2 выявлена в поджелудочной железе и коже.

Клеточная локализация:

Белок UGT локализуется в мембране аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума.

UniProt ID:

Белок UGT имеет UniProt ID P78381.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35A2 имеет NCBI Gene ID 7355.

Ensembl ID:

Ген SLC35A2 имеет Ensembl ID ENSG00000102100.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок UGT состоит из 393–396 аминокислот в зависимости от изоформы (человек).

Вторичная структура:

Белок UGT содержит 10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок UGT представляет собой мультимембранный транспортер с каналом для UDP-галактозы и UDP-GalNAc.

Посттрансляционные модификации:

Белок UGT подвергается гликозилированию (N-гликозилирование) и возможному фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок UGT содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35A2 имеет две основные изоформы (UGT1, UGT2), различающиеся по длине C-конца.

Белок UGT транспортирует UDP-Gal и UDP-GalNAc, необходимые для гликозилирования белков и липидов в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме.
Ген SLC35A2 отличается от SLC35A1, транспортирующего CMP-сиаловую кислоту.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35A2 кодирует белок UGT, транспортирующий UDP-галактозу (UDP-Gal) и UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) из цитоплазмы в люмен аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума.
Белок UGT обеспечивает субстрат для гликозилтрансфераз, добавляющих галактозу и N-ацетилгалактозамин к гликопротеинам и гликолипидам.
Галактозилированные гликаны поддерживают клеточную адгезию, сигнальные пути и иммунный ответ.
Белок UGT участвует в синтезе ганглиозидов и гликопротеинов, необходимых для нейронного развития и синаптогенеза.
Галактозилированные гликаны важны для нейропластичности и миелинизации.
Гликозилирование, поддерживаемое белком UGT, влияет на распознавание антигенов в иммунной системе.
Галактозилированные молекулы участвуют в межклеточных взаимодействиях, обеспечивая клеточную коммуникацию.

Механизм действия:

Белок UGT функционирует как антипортер, обменивая UDP-Gal или UDP-GalNAc в аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум на UMP или UDP в цитоплазму.
Уровень UDP-Gal в цитоплазме регулирует активность белка UGT.
Метилирование промотора гена SLC35A2 может модулировать его экспрессию в опухолях.

Взаимодействия:

Гликозилтрансферазы, такие как B4GALT и GALNT, используют UDP-Gal и UDP-GalNAc, транспортируемые белком UGT, для гликозилирования.
Ген SLC35A1 совместно с геном SLC35A2 регулирует гликозилирование в аппарате Гольджи.
Белки NHERF1 и PDZK1, возможно, стабилизируют UGT в мембране.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.262G>A (p.G88S) — миссенс, вызывает частичную потерю функции белка UGT, связана с врожденным дефектом гликозилирования типа IIm (CDG-IIm, OMIM: 300896), наследуется по Х-сцепленному типу, снижает транспорт UDP-Gal, приводит к эпилепсии и задержке развития (Ng et al., 2013).
Мутация c.1017_1018del (p.L339fs) — делеция, вызывает усечение белка UGT, полную потерю функции, связана с CDG-IIm, наследуется по Х-сцепленному типу, приводит к тяжелому фенотипу с умственной отсталостью, судорогами и микроцефалией (Kodera et al., 2013).
Мутация c.625C>T (p.Q209X) — нонсенс, вызывает усечение белка UGT, связана с CDG-IIm, наследуется по Х-сцепленному типу, приводит к полному отсутствию функционального UGT и нейродегенеративным симптомам (Yates et al., 2018).
Мозаичная мутация c.920C>T (p.T307I) — миссенс, вызывает частичную потерю функции белка UGT, связана с CDG-IIm, наследуется по Х-сцепленному типу с соматическим мозаицизмом, приводит к легкому фенотипу у женщин с эпилепсией и умеренной задержкой развития (Westenfield et al., 2021).
Повышенная экспрессия гена SLC35A2, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает гликозилирование, наблюдается в раке печени и молочной железы, способствует прогрессии опухолей и метастазированию, не наследуется (Wu et al., 2020).

Основное заболевание:

Врожденный дефект гликозилирования типа IIm (CDG-IIm) характеризуется эпилепсией, включая раннюю миоклоническую энцефалопатию, умственной отсталостью, задержкой развития, микроцефалией, дисморфизмом лица, гипотонией и, в некоторых случаях, летальным исходом.
Мутации в гене SLC35A2 нарушают транспорт UDP-Gal, вызывая дефицит галактозилирования гликопротеинов и гликолипидов, особенно в нейронах, что приводит к нейродегенеративным симптомам.
CDG-IIm наследуется по Х-сцепленному типу, гемизиготному у мужчин и гетерозиготному или мозаичному у женщин.
CDG-IIm — крайне редкое заболевание, описано около 30 случаев.

Другие ассоциации:

Повышенная экспрессия гена SLC35A2 в раке печени, молочной железы и легких усиливает гликозилирование, способствуя метастазированию и уклонению от иммунного ответа.
Соматический мозаицизм гена SLC35A2 связан с эпилептическими энцефалопатиями у женщин.
Ген SLC35A2 потенциально связан с нарушением гликозилирования при нейродегенеративных заболеваниях.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35A2

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции миссенс-мутаций, таких как c.262G>A, или делеций, таких как c.1017_1018del, в нейронах, обладает высокой точностью, но имеет риск офф-таргет эффектов, исследуется на iPSC и мышах для CDG-IIm.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции мутации c.262G>A (p.G88S) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, исследуется in vitro для SLC35A2.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции делеций, таких как c.1017_1018del, или нонсенс-мутаций, таких как c.625C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно для CDG-IIm на iPSC.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35A2 в нейроны для лечения CDG-IIm, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, исследуется доклинически.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для SLC35A2.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35A2, снижая ее в опухолях, таких как рак печени, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для CDG-IIm возможно использование CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций в нейронах с использованием AAV-доставки (AAV9 для ЦНС).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35A2 в мозг для восстановления галактозилирования.
Прайм-редактирование позволяет коррекцию сложных мутаций в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC).
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35A2 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35A2 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Доставка в мозг осложнена гематоэнцефалическим барьером, требуются новые векторы.
Х-сцепленное наследование требует учета мозаицизма у женщин и гемизиготности у мужчин.
Репарация ДНК для CDG-IIm находится на доклинической стадии, необходимы модели на приматах.

6. Связанные исследования

Мутации гена SLC35A2, включая c.262G>A, вызывают дефицит галактозилирования, эпилепсию и умственную отсталость при CDG-IIm (Ng et al., Am J Hum Genet, 2013).
Мозаичные мутации гена SLC35A2 у женщин связаны с эпилептическими энцефалопатиями (Westenfield et al., Ann Neurol, 2021).
Повышенная экспрессия гена SLC35A2 в раке печени усиливает метастазирование (Wu et al., J Exp Clin Cancer Res, 2020).
Белок UGT транспортирует UDP-Gal и UDP-GalNAc как антипортер (Oelmann et al., J Biol Chem, 2001).
Мыши с нокаутом гена Slc35a2 демонстрируют нейродегенеративные фенотипы и летальность (Maszczak-Seneczko et al., Glycobiology, 2015).
Генная терапия перспективна для CDG-IIm, применяется симптоматическое лечение эпилепсии (Yates et al., Brain, 2018).

7. Ресурсы для исследований

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35A2.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35A2.
UniProt - Аннотации белка UGT (P78381).
OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC35A2, включая CDG-IIm (300896).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка UGT в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35A2.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 24101644, 31981491.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35A2, локализацию, ID, структуру и функцию белка UGT, экспрессию, типы мутаций, координаты, заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка UGT, MutPred для предсказания патогенности мутаций, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на iPSC и мышах для моделирования CDG-IIm.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и Ensembl для новых мутаций и методов репарации.

Заключение

Ген SLC35A2 - Кодирует транспортер UGT, обеспечивающий транспорт UDP-галактозы и UDP-N-ацетилгалактозамина в аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Мутации в гене SLC35A2 вызывают врожденный дефект гликозилирования типа IIm (CDG-IIm), характеризующийся эпилепсией и нейродегенеративными симптомами.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и генную терапию, перспективны для лечения CDG-IIm.