Ген SLC35A3

Ген SLC34A3

Ген SLC34A3 (Solute Carrier Family 34 Member 3) - Кодирует натрий-зависимый транспортер фосфатов NaPi-IIc, обеспечивающий реабсорбцию фосфатов в почках.

Ген SLC34A3 играет ключевую роль в фосфатном гомеостазе, поддерживая уровень фосфатов для метаболизма и минерализации костей.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC34A3 (Solute Carrier Family 34 Member 3).

Синонимы:

NaPi-IIc, NPT2c, NPTIIc, NAPI-3C.

Локализация:

Ген SLC34A3 находится на хромосоме 9q34.3 (человек).

Размер гена:

Ген SLC34A3 имеет размер около 5,8 kb и содержит 13 экзонов.

Кодируемый белок:

Белок NaPi-IIc (sodium-dependent phosphate transporter 2C) состоит из 599 аминокислот.

Функция:

Белок NaPi-IIc обеспечивает натрий-зависимый транспорт неорганического фосфата (Pi) в проксимальных канальцах почек.

Тканевая экспрессия:

Ген SLC34A3 преимущественно экспрессируется в почках (проксимальные канальцы).
Низкая экспрессия гена SLC34A3 наблюдается в кишечнике и костях.

Клеточная локализация:

Белок NaPi-IIc локализуется на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев.

UniProt ID:

Белок NaPi-IIc имеет UniProt ID Q8N130.

NCBI Gene ID:

Ген SLC34A3 имеет NCBI Gene ID 142680.

Ensembl ID:

Ген SLC34A3 имеет Ensembl ID ENSG00000198569.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок NaPi-IIc состоит из 599 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок NaPi-IIc содержит 8–10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок NaPi-IIc имеет инвертированный повторяющийся мотив, координирующий Na⁺ и Pi.

Посттрансляционные модификации:

Белок NaPi-IIc подвергается гликозилированию и фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок NaPi-IIc содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Данные об альтернативном сплайсинге гена SLC34A3 ограничены, возможны тканеспецифичные изоформы.

Белок NaPi-IIc осуществляет электрнейтральный транспорт фосфатов с соотношением Na⁺:Pi = 2:1 для HPO₄²⁻, что менее энергозатратно по сравнению с NaPi-IIa и NaPi-IIb.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC34A3 кодирует белок NaPi-IIc, обеспечивающий реабсорбцию около 20–30% фильтрованного фосфата в проксимальных канальцах почек.
Белок NaPi-IIc дополняет функцию белка NaPi-IIa, кодируемого геном SLC34A1.
Ген SLC34A3 поддерживает фосфатный гомеостаз, необходимый для метаболизма, минерализации костей и сигнальных путей.
Фосфаты, транспортируемые белком NaPi-IIc, участвуют в формировании гидроксиапатита для костной минерализации.

Механизм действия:

Белок NaPi-IIc транспортирует фосфаты (HPO₄²⁻) через апикальную мембрану клеток проксимальных канальцев, используя градиент натрия.
Паратгормон (PTH) снижает экспрессию белка NaPi-IIc, вызывая фосфатурию.
FGF23 ингибирует реабсорбцию фосфатов, уменьшая присутствие белка NaPi-IIc на мембране.
Витамин D (1,25(OH)₂D₃) косвенно влияет на фосфатный баланс через системный гомеостаз.

Взаимодействия:

Белок NHERF1 стабилизирует NaPi-IIc на мембране через PDZ-домен.
PDZK1 регулирует локализацию и активность белка NaPi-IIc.
Ген SLC34A1 совместно с геном SLC34A3 регулирует почечный транспорт фосфатов.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.157C>T (p.R53C) - миссенс, вызывает частичную потерю функции белка NaPi-IIc, связана с наследственным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией (HHRH, OMIM: 241530), наследуется по аутосомно-рецессивному типу, нарушает транспорт фосфатов, приводит к гипофосфатемии, активации витамина D и гиперкальциурии (Bergwitz et al., 2006).
Мутация c.460_461del (p.G154fs) - делеция, вызывает усечение белка NaPi-IIc, полную потерю функции, связана с HHRH, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, приводит к тяжелой гипофосфатемии (Tencza et al., 2009).
Мутация c.1046_1047insC (p.T349fs) - инсерция, вызывает усечение белка NaPi-IIc, связана с HHRH, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, приводит к потере функционального NaPi-IIc, рахиту и деформации костей (Lorenz-Depiereux et al., 2006).
Мутация c.1392G>A (p.W464X) - нонсенс, вызывает усечение белка NaPi-IIc, связана с HHRH, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, приводит к полной потере функции, гипофосфатемии и гиперкальциурии (Ichikawa et al., 2006).
Мутация c.228delC (p.Y77fs) - делеция, вызывает усечение белка NaPi-IIc, связана с HHRH, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, приводит к тяжелому фенотипу с рахитом и нефрокальцинозом (Dasgupta et al., 2014).
Повышенная экспрессия гена SLC34A3 не описана, низкая экспрессия в опухолях почек (ccRCC) коррелирует с плохим прогнозом, данные о роли в онкологии ограничены (Wang et al., 2024).

Основное заболевание:

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (HHRH) характеризуется гипофосфатемией, рахитом, остеомаляцией, деформацией костей, мышечной слабостью, гиперкальциурией, нефрокальцинозом и почечными камнями.
Мутации в гене SLC34A3 нарушают функцию белка NaPi-IIc, снижая реабсорбцию фосфатов, что активирует 1,25(OH)₂D₃, увеличивая абсорбцию кальция и вызывая гиперкальциурию.
HHRH наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
HHRH - редкое заболевание, описано менее 100 случаев в литературе.

Другие ассоциации:

Нефролитиаз и нефрокальциноз развиваются вторично из-за гиперкальциурии, вызванной мутациями в гене SLC34A3.
Роль гена SLC34A3 в онкологии минимальна, низкая экспрессия в раке почек (ccRCC) коррелирует с плохим прогнозом, данные о прямой роли ограничены.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC34A3

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции миссенс-мутаций, таких как c.157C>T, или инсерций, таких как c.1046_1047insC, в клетках почек, обладает высокой точностью, но имеет риск офф-таргет эффектов, исследуется на клеточных линиях (HEK293, HKC-8) и моделях мышей.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов без разрыва ДНК, подходит для коррекции мутации c.157C>T (p.R53C), минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, находится на начальной стадии исследований для SLC34A3.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции делеций, таких как c.228delC, или сложных мутаций, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно для HHRH.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC34A3 в клетки проксимальных канальцев для лечения HHRH, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, исследуется экспериментально.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет нонсенс-мутации, такие как c.1392G>A, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, находится на начальной стадии исследований.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC34A3, потенциально увеличивая ее в опухолях почек (ccRCC), неинвазивно, но эффект временный, данные для SLC34A3 минимальны.

Потенциальные подходы к репарации:

Для HHRH возможно использование CRISPR/Cas9 для коррекции миссенс-мутаций, таких как p.R53C, в клетках почек с использованием AAV-доставки.
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC34A3 в проксимальные канальцы для восстановления транспорта фосфатов.
Базовое редактирование позволяет точечную коррекцию мутаций, таких как c.157C>T, для восстановления функции белка NaPi-IIc.
В онкологии эпигенетическое редактирование может увеличить экспрессию гена SLC34A3 в опухолях почек (ccRCC) для улучшения прогноза.

Проблемы и перспективы:

Доставка в проксимальные канальцы почек сложна, требуются новые векторы.
Офф-таргет эффекты требуют высокоспецифичных гайд-РНК для CRISPR/Cas9.
Репарация ДНК для HHRH находится на доклинической стадии, необходимы испытания на моделях.

6. Связанные исследования

Мутации гена SLC34A3, включая c.157C>T и c.460_461del, вызывают HHRH с гипофосфатемией и гиперкальциурией (Bergwitz et al., Am J Hum Genet, 2006).
Пациенты с biallelic мутациями гена SLC34A3 демонстрируют рахит, нефрокальциноз и гипофосфатемию (Dasgupta et al., J Clin Endocrinol Metab, 2014).
Мутации нарушают транспорт фосфатов и локализацию белка NaPi-IIc (Forster et al., Pflugers Arch, 2011).
Мыши с нокаутом гена Slc34a3 показывают гипофосфатемию, гиперкальциурию и рахит (Segawa et al., J Am Soc Nephrol, 2009).
Низкая экспрессия гена SLC34A3 в раке почек (ccRCC) коррелирует с плохим прогнозом (Wang et al., Front Genet, 2024).
Пероральные фосфаты эффективны для лечения HHRH, генная терапия перспективна (Tieder et al., J Pediatr, 1985).

7. Ресурсы для исследований

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC34A3.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC34A3.
UniProt - Аннотации белка NaPi-IIc (Q8N130).
OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC34A3, включая HHRH (241530).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка NaPi-IIc в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC34A3.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 16358214, 38504242.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC34A3, локализацию, ID, структуру и функцию белка NaPi-IIc, экспрессию, типы мутаций, координаты, заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка NaPi-IIc, VEP для аннотации мутаций, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на клеточных линиях (HKC-8, OK) и мышах для моделирования.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и Ensembl для новых мутаций и методов репарации.

Заключение

Ген SLC34A3 - Кодирует транспортер NaPi-IIc, обеспечивающий натрий-зависимый транспорт фосфатов в почках.

Мутации в гене SLC34A3 вызывают наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (HHRH), характеризующийся гипофосфатемией и рахитом.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и генную терапию, перспективны для лечения HHRH.

Для дальнейшего изучения гена SLC34A3 рекомендуется использовать ресурсы, включая NCBI Gene, GeneCards и PubMed.