Ген SLC35A4

Ген SLC35A4 (Solute Carrier Family 35 Member A4) - Кодирует предполагаемый транспортер нуклеотид-сахаров (UDP-sugar transporter), обеспечивающий перенос UDP-глюкозы или UDP-галактозы в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум.

Ген SLC35A4 предположительно участвует в гликозилировании, поддерживая нейронное развитие, иммунный ответ и метаболизм, хотя его точная роль требует дальнейших исследований.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35A4 (Solute Carrier Family 35 Member A4).

Синонимы:

Нет широко признанных синонимов; иногда обозначается как UDP-sugar transporter.

Локализация:

Ген SLC35A4 находится на хромосоме 5q31.3 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35A4 имеет размер около 33 kb и содержит 8 экзонов.

Кодируемый белок:

Предполагаемый белок UDP-sugar transporter состоит из 324 аминокислот.

Функция:

Белок предположительно транспортирует нуклеотид-сахара, такие как UDP-глюкоза или UDP-галактоза, из цитоплазмы в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум (функция не полностью подтверждена).

Тканевая экспрессия:

Умеренная экспрессия гена SLC35A4 наблюдается в мозге, печени, почках и сердце.
Низкая экспрессия гена SLC35A4 выявлена в легких и поджелудочной железе.

Клеточная локализация:

Белок предположительно локализуется в мембране аппарата Гольджи и/или эндоплазматического ретикулума.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID Q96G79.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35A4 имеет NCBI Gene ID 113829.

Ensembl ID:

Ген SLC35A4 имеет Ensembl ID ENSG00000176087.

Функция гена SLC35A4 менее изучена по сравнению с другими членами семейства SLC35, такими как SLC35A1–A3.
Предполагается, что белок транспортирует нуклеотид-сахара, но точный субстрат, такой как UDP-глюкоза или UDP-галактоза, и физиологическая роль остаются предметом исследований.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 324 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок предположительно содержит 8–10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с потенциальным каналом для нуклеотид-сахаров.

Посттрансляционные модификации:

Белок может подвергаться гликозилированию (N-гликозилирование).

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и гипотетический субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35A4 имеет ограниченные данные об альтернативном сплайсинге, возможны изоформы с различиями в N- или C-конце.

Структура белка типична для семейства SLC35, но точное число трансмембранных доменов и субстрат-связывающий сайт требуют дальнейшего изучения.
Белок предположительно действует как антипортер, аналогично другим членам семейства SLC35.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35A4 кодирует белок, предположительно являющийся UDP-sugar transporter, но его точная роль не полностью выяснена.
Белок, вероятно, переносит UDP-глюкозу, UDP-галактозу или другие нуклеотид-сахара из цитоплазмы в аппарат Гольджи и/или эндоплазматический ретикулум для гликозилирования белков и липидов.
Белок участвует в синтезе гликопротеинов и гликолипидов, необходимых для клеточной адгезии, сигнальных путей и структурной целостности.
Гликаны, формируемые с участием белка, потенциально влияют на нейронные и иммунные функции.
Гликозилирование, поддерживаемое белком, важно для синаптогенеза и нейропластичности в нейронном развитии.
Гликаны, синтезируемые с участием белка, участвуют в распознавании антигенов в иммунной системе.
Белок поддерживает пул нуклеотид-сахаров в клетке, способствуя метаболизму.

Механизм действия:

Белок предположительно функционирует как антипортер, обменивая нуклеотид-сахара в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум на UMP или UDP в цитоплазму.
Уровень нуклеотид-сахаров в цитоплазме может регулировать активность белка.
Метилирование промотора гена SLC35A4 может модулировать его экспрессию.

Взаимодействия:

Гликозилтрансферазы, такие как B4GALT и UGGT, потенциально используют UDP-глюкозу или UDP-галактозу, транспортируемые белком.
Гены SLC35A1–A3, возможно, совместно с геном SLC35A4 регулируют гликозилирование в аппарате Гольджи.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.514C>T (p.R172X) — нонсенс, вызывает усечение белка, предполагаемую потерю функции, гипотетически связана с неврологическими расстройствами, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, может нарушать гликозилирование и ассоциироваться с задержкой развития (не подтверждена) (ClinVar, 2023).
Мутация c.637G>A (p.V213M) — миссенс, вызывает потенциальное снижение активности белка, является вариантом неопределенной значимости (VUS), возможно связана с неврологическими симптомами, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (gnomAD, 2024).
Повышенная экспрессия гена SLC35A4, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает гликозилирование, наблюдается в раке печени, способствует прогрессии опухолей, не наследуется (Zhang et al., 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35A4, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает гликозилирование, гипотетически связана с неврологическими расстройствами, такими как аутизм или эпилепсия, не наследуется (Li et al., 2023).

Основные ассоциации:

Неврологические расстройства потенциально характеризуются задержкой развития, эпилепсией и аутизмом на основе ограниченных данных.
Мутации в гене SLC35A4 могут нарушать транспорт нуклеотид-сахаров, вызывая дефицит гликозилирования, особенно в нейронах.
Неврологические расстройства предположительно наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Нет подтвержденных заболеваний, связанных с геном SLC35A4; данные ограничены вариантами неопределенной значимости (VUS).
Повышенная экспрессия гена SLC35A4 в раке печени и легких усиливает гликозилирование, способствуя пролиферации и метастазированию.
Пониженная экспрессия гена SLC35A4 может быть связана с нарушением гликозилирования в опухолях.
В отличие от SLC35A1–A3, для гена SLC35A4 нет четко установленных моногенных заболеваний.
Большинство данных о гене SLC35A4 основано на биоинформатическом анализе и вариантах неопределенной значимости из баз, таких как ClinVar и gnomAD.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35A4

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.514C>T, в нейронах, обладает высокой точностью, но имеет риск офф-таргет эффектов, гипотетично для SLC35A4, исследуется доклинически для семейства SLC35.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции мутации c.637G>A (p.V213M) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, исследуется in vitro для других генов, начальная стадия для SLC35A4.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.514C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно на iPSC для других генов.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35A4 в нейроны для лечения гипотетических неврологических расстройств, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, гипотетична для SLC35A4.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35A4, снижая ее в опухолях, таких как рак печени, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для гипотетических неврологических расстройств возможно использование CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций в нейронах с использованием AAV-доставки (AAV9 для ЦНС).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35A4 в мозг для восстановления гликозилирования.
Базовое редактирование позволяет коррекцию миссенс-мутаций, таких как p.V213M, в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC).
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35A4 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35A4 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Неясная роль гена SLC35A4 и отсутствие четких ассоциаций с заболеваниями затрудняют разработку терапии.
Доставка в мозг осложнена гематоэнцефалическим барьером, требуются новые векторы.
Репарация ДНК для гена SLC35A4 гипотетична, необходимы функциональные исследования.

6. Связанные исследования

Ген SLC35A4 предположительно транспортирует нуклеотид-сахара, но субстрат не идентифицирован (Sosicka et al., Biochim Biophys Acta, 2014).
Повышенная экспрессия гена SLC35A4 в раке печени коррелирует с прогрессией опухолей (Zhang et al., Front Oncol, 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35A4 гипотетически связана с аутизмом (Li et al., Mol Psychiatry, 2023).
Ген SLC35A4 вероятно действует как антипортер, подобно другим членам семейства SLC35 (Song et al., Glycobiology, 2010).
Мыши с нокаутом гена Slc35a4 не описаны, данные ограничены (Нет данных).
Эпигенетическое редактирование перспективно для онкологии, специфических подходов для гена SLC35A4 нет (Zhang et al., Cancer Res, 2022).
Исследований по гену SLC35A4 значительно меньше, чем по другим генам семейства SLC35, большинство данных основано на биоинформатическом анализе и гипотезах.

7. Ресурсы для исследований

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35A4.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35A4.
UniProt - Аннотации белка (Q96G79).
OMIM - Отсутствие записи в OMIM из-за неподтвержденных заболеваний.
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35A4.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 24583193, 36103876.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35A4, локализацию, ID, структуру и предполагаемую функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, гипотетические заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка, ANNOVAR для аннотации вариантов неопределенной значимости, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на клеточных линиях, таких как HEK293 и iPSC, для функциональных исследований.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и gnomAD для новых мутаций и функциональных данных.

9. Особенности SLC35A4

Ген SLC35A4 мало изучен по сравнению с SLC35A1–A3, и его роль в патологиях не подтверждена.

Перспективы исследований:

Идентификация субстрата гена SLC35A4, такого как UDP-глюкоза или UDP-галактоза.
Исследование мутаций гена SLC35A4 в контексте неврологических расстройств и онкологии.
Создание моделей мышей с нокаутом гена Slc35a4 для изучения фенотипа.

Заключение

Ген SLC35A4 - Кодирует предполагаемый транспортер нуклеотид-сахаров, участвующий в гликозилировании, но его точная роль остается неясной.

Мутации в гене SLC35A4 гипотетически связаны с неврологическими расстройствами, такими как аутизм и эпилепсия, а повышенная экспрессия ассоциируется с онкологией.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и эпигенетическое редактирование, перспективны, но требуют дальнейших исследований.