Ген SLC35B1

Ген SLC35B1 (Solute Carrier Family 35 Member B1) - Кодирует транспортер UDP-галактозы и UDP-глюкозы, обеспечивающий их перенос из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум.

Ген SLC35B1 участвует в гликозилировании, поддерживая сворачивание белков, нейронное развитие и иммунные функции, хотя его роль в патологиях требует дальнейших исследований.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35B1 (Solute Carrier Family 35 Member B1).

Синонимы:

UGTREL1, UDPGT, YEA4.

Локализация:

Ген SLC35B1 находится на хромосоме 17q21.33 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35B1 имеет размер около 10 kb и содержит 4 экзона.

Кодируемый белок:

Белок UDP-galactose/UDP-glucose transporter состоит из 322 аминокислот.

Функция:

Белок транспортирует UDP-галактозу (UDP-Gal) и UDP-глюкозу (UDP-Glc) из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум.

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35B1 наблюдается в печени, почках и мозге.
Умеренная экспрессия гена SLC35B1 выявлена в сердце, легких и поджелудочной железе.

Клеточная локализация:

Белок локализуется в мембране эндоплазматического ретикулума.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID P78383.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35B1 имеет NCBI Gene ID 10237.

Ensembl ID:

Ген SLC35B1 имеет Ensembl ID ENSG00000121073.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 322 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок содержит 10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с каналом для UDP-галактозы и UDP-глюкозы.

Посттрансляционные модификации:

Белок может подвергаться гликозилированию (N-гликозилирование) и фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35B1 имеет ограниченные данные об альтернативном сплайсинге, возможны изоформы с различиями в N- или C-конце.

Ген SLC35B1 отличается от других членов семейства SLC35, таких как SLC35A2, который транспортирует UDP-Gal в Гольджи, своей локализацией в эндоплазматическом ретикулуме и способностью транспортировать как UDP-галактозу, так и UDP-глюкозу.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35B1 кодирует белок UDP-galactose/UDP-glucose transporter, который переносит UDP-галактозу и UDP-глюкозу из цитоплазмы в люмен эндоплазматического ретикулума для гликозилирования белков и липидов.
Белок участвует в синтезе гликопротеинов и гликолипидов в эндоплазматическом ретикулуме, необходимых для правильного сворачивания белков и их транспорта.
Гликаны, формируемые с участием белка, влияют на клеточную адгезию, сигнальные пути и иммунные функции.
UDP-глюкоза, транспортируемая белком, используется в эндоплазматическом ретикулуме для глюкозилирования белков, что важно для контроля качества через калнексин/калретикулин.
Гликозилирование, поддерживаемое белком, влияет на нейропластичность и синаптогенез в нейронном развитии.
Гликаны, синтезируемые с участием белка, участвуют в распознавании антигенов в иммунной системе.

Механизм действия:

Белок функционирует как антипортер, обменивая UDP-галактозу или UDP-глюкозу в эндоплазматический ретикулум на UMP или UDP в цитоплазму.
Уровень UDP-галактозы и UDP-глюкозы в цитоплазме влияет на активность транспортера.
Метилирование промотора гена SLC35B1 может модулировать его экспрессию в патологических состояниях.

Взаимодействия:

Гликозилтрансферазы, такие как UGGT и B4GALT, используют UDP-галактозу и UDP-глюкозу для гликозилирования в эндоплазматическом ретикулуме.
Ген SLC35A2 совместно с геном SLC35B1 регулирует транспорт UDP-галактозы, при этом SLC35A2 действует в Гольджи, а SLC35B1 - в эндоплазматическом ретикулуме.
Калнексин и калретикулин участвуют в контроле качества белков, зависящем от глюкозилирования, поддерживаемого белком.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.661C>T (p.R221X) - нонсенс, вызывает усечение белка, предполагаемую потерю функции, является вариантом неопределенной значимости (VUS), гипотетически связана с неврологическими или метаболическими расстройствами, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, может нарушать гликозилирование (ClinVar, 2024).
Мутация c.842G>A (p.R281Q) - миссенс, вызывает потенциальное снижение активности белка, является VUS, гипотетически связана с нарушением сворачивания белков, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (gnomAD, 2024).
Повышенная экспрессия гена SLC35B1, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает гликозилирование, наблюдается в раке печени и легких, способствует прогрессии опухолей и метастазированию, не наследуется (Chen et al., 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35B1, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает гликозилирование, гипотетически связана с неврологическими расстройствами, может быть связана с нарушением нейронных функций, не наследуется (Zhang et al., 2023).

Основные ассоциации:

Повышенная экспрессия гена SLC35B1 в раке печени и легких коррелирует с усилением гликозилирования, что способствует пролиферации и метастазированию опухолевых клеток.
Пониженная экспрессия гена SLC35B1 может нарушать гликозилирование, влияя на метаболизм опухолей.
Нарушение транспорта UDP-галактозы и UDP-глюкозы, связанное с мутациями гена SLC35B1, может повлиять на гликозилирование в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая дефекты сворачивания белков и нейронные дисфункции.
Дефицит гликозилирования в эндоплазматическом ретикулуме, связанный с мутациями гена SLC35B1, потенциально может быть связан с метаболическими дефектами.
Нет подтвержденных моногенных заболеваний, связанных с геном SLC35B1.
Данные о мутациях гена SLC35B1 ограничены вариантами неопределенной значимости из баз, таких как ClinVar и gnomAD.
Необходимы функциональные исследования для уточнения роли гена SLC35B1.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35B1

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.661C>T, в нейронах или гепатоцитах, обладает высокой точностью, но имеет риск офф-таргет эффектов, гипотетично для SLC35B1, исследуется доклинически для семейства SLC35.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции мутации c.842G>A (p.R281Q) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, исследуется in vitro для других генов, начальная стадия для SLC35B1.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.661C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно на iPSC для других генов.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35B1 в печень или нейроны для лечения гипотетических расстройств, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, гипотетична для SLC35B1.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35B1, снижая ее в опухолях, таких как рак печени, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для гипотетических неврологических или метаболических расстройств возможно использование CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций в нейронах или гепатоцитах с использованием AAV-доставки (AAV8 для печени, AAV9 для ЦНС).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35B1 в печень или мозг для восстановления гликозилирования.
Базовое редактирование позволяет коррекцию миссенс-мутаций, таких как p.R281Q, в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC).
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35B1 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35B1 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Отсутствие четких ассоциаций гена SLC35B1 с заболеваниями затрудняет разработку терапии.
Таргетинг мембран эндоплазматического ретикулума в нейронах и гепатоцитах требует специализированных векторов.
Репарация ДНК для гена SLC35B1 гипотетична, необходимы функциональные исследования.

6. Связанные исследования

Ген SLC35B1 транспортирует UDP-галактозу и UDP-глюкозу в эндоплазматический ретикулум, участвуя в гликозилировании (Kabuss et al., J Biol Chem, 2005).
Повышенная экспрессия гена SLC35B1 в раке печени коррелирует с прогрессией опухолей (Chen et al., Front Oncol, 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35B1 гипотетически связана с нарушением гликозилирования в нейронах (Zhang et al., Mol Neurobiol, 2023).
Ген SLC35B1 действует как антипортер, обеспечивая гликозилирование в эндоплазматическом ретикулуме (Muraoka et al., Glycobiology, 2007).
Мыши с нокаутом гена Slc35b1 демонстрируют дефекты гликозилирования, но фенотип не описан подробно (Нет данных).
Эпигенетическое редактирование перспективно для онкологии, специфических подходов для гена SLC35B1 нет (Chen et al., Cancer Res, 2022).
Исследований по гену SLC35B1 мало, и они сосредоточены на его роли в гликозилировании и онкологии.
Данные о мутациях и заболеваниях, связанных с геном SLC35B1, крайне ограничены.

7. Ресурсы для исследований

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35B1.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35B1.
UniProt - Аннотации белка (P78383).
OMIM - Отсутствие записи в OMIM из-за неподтвержденных заболеваний.
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35B1.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 16147865, 36103875.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35B1, локализацию, ID, структуру и функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, гипотетические заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка, ANNOVAR для аннотации вариантов неопределенной значимости, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на клеточных линиях, таких как HEK293, HepG2 и iPSC, для функциональных исследований.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и gnomAD для новых мутаций и функциональных данных.

9. Особенности SLC35B1

Ген SLC35B1 менее изучен, чем SLC35A1–A3, но его роль в гликозилировании в эндоплазматическом ретикулуме подтверждена.

Перспективы исследований:

Уточнение роли гена SLC35B1 в неврологических и метаболических расстройствах.
Исследование мутаций гена SLC35B1 в контексте онкологии.
Создание моделей мышей с нокаутом гена Slc35b1 для изучения фенотипа.
Биоинформатический анализ для выявления ассоциаций гена SLC35B1 с заболеваниями.

Заключение

Ген SLC35B1 - Кодирует транспортер UDP-галактозы и UDP-глюкозы, участвующий в гликозилировании в эндоплазматическом ретикулуме.

Мутации в гене SLC35B1 гипотетически связаны с неврологическими и метаболическими расстройствами, а повышенная экспрессия ассоциируется с онкологией.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и эпигенетическое редактирование, перспективны, но требуют дальнейших исследований.