Ген SLC35B2

Ген SLC35B2 (Solute Carrier Family 35 Member B2) - Кодирует транспортер 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (PAPST1), обеспечивающий перенос PAPS из цитоплазмы в аппарат Гольджи.

Ген SLC35B2 участвует в сульфатировании гликозаминогликанов, белков и липидов, поддерживая соединительную ткань, нейронное развитие, иммунные функции и детоксикацию, хотя его роль в патологиях требует дальнейших исследований.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35B2 (Solute Carrier Family 35 Member B2).

Синонимы:

PAPST1, UGTrel7, SLL, PAPS1.

Локализация:

Ген SLC35B2 находится на хромосоме 6p21.1 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35B2 имеет размер около 27 kb и содержит 6 экзонов.

Кодируемый белок:

Белок 3'-Phosphoadenosine 5'-phosphosulfate transporter 1 (PAPST1) состоит из 432 аминокислот.

Функция:

Белок транспортирует 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (PAPS) из цитоплазмы в аппарат Гольджи.

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35B2 наблюдается в печени, почках, легких и сердце.
Умеренная экспрессия гена SLC35B2 выявлена в мозге, поджелудочной железе и коже.

Клеточная локализация:

Белок локализуется в мембране аппарата Гольджи.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID Q8TB61.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35B2 имеет NCBI Gene ID 347734.

Ensembl ID:

Ген SLC35B2 имеет Ensembl ID ENSG00000196275.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 432 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок содержит 8–10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с каналом для PAPS.

Посттрансляционные модификации:

Белок подвергается гликозилированию (N-гликозилирование) и возможному фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35B2 имеет две изоформы: основную (432 аминокислоты) и укороченную (менее изучена).

Ген SLC35B2 (PAPST1) уникален в семействе SLC35, так как транспортирует PAPS, а не нуклеотид-сахара, как другие члены, такие как SLC35A2 или SLC35B1.
PAPS является ключевым донором сульфатных групп для сульфатирования.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35B2 кодирует белок 3'-Phosphoadenosine 5'-phosphosulfate transporter 1 (PAPST1), который переносит 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (PAPS) из цитоплазмы в люмен аппарата Гольджи для сульфатирования гликозаминогликанов, белков и липидов.
Белок участвует в сульфатировании гликозаминогликанов, таких как хондроитинсульфат и гепарансульфат, важных для соединительной ткани, клеточной адгезии и сигнальных путей.
Белок обеспечивает модификацию тирозинов в белках, влияющую на их функцию и взаимодействия.
Белок поддерживает сульфатирование липидов, таких как цереброзиды, в нервной системе.
Сульфатированные гликозаминогликаны обеспечивают структурную поддержку хрящей, сухожилий и кожи.
Сульфатирование, поддерживаемое белком, влияет на нейропластичность и миелинизацию в нейронном развитии.
Сульфатированные молекулы участвуют в воспалительных и иммунных ответах.
Сульфатирование в печени, поддерживаемое белком, способствует выведению ксенобиотиков, обеспечивая детоксикацию.

Механизм действия:

Белок PAPST1 функционирует как антипортер, обменивая PAPS в аппарат Гольджи на нуклеотиды, такие как AMP, или другие молекулы в цитоплазму.
Уровень PAPS в цитоплазме, синтезируемого ферментами PAPS-синтазами (PAPSS1, PAPSS2), влияет на активность транспортера.
Метилирование промотора гена SLC35B2 может модулировать его экспрессию в опухолях.

Взаимодействия:

Сульфотрансферазы, такие как SULT и CHST, используют PAPS для сульфатирования.
PAPSS1 и PAPSS2 обеспечивают синтез PAPS в цитоплазме.
Ген SLC35B3, другой транспортер PAPS, действует в синергии с геном SLC35B2.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.1057C>T (p.R353X) - нонсенс, вызывает усечение белка, предполагаемую потерю функции, является вариантом неопределенной значимости (VUS), гипотетически связана с нарушениями сульфатирования, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, может нарушать сульфатирование гликозаминогликанов (ClinVar, 2024).
Мутация c.692G>A (p.R231H) - миссенс, вызывает потенциальное снижение активности белка, является VUS, гипотетически связана с нарушением сульфатирования в соединительной ткани, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (gnomAD, 2024).
Повышенная экспрессия гена SLC35B2, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает сульфатирование, наблюдается в раке легких, печени и молочной железы, способствует прогрессии опухолей и метастазированию, не наследуется (Liu et al., 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35B2, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает сульфатирование, гипотетически связана с неврологическими или соединительнотканными расстройствами, может быть связана с нарушением нейронных функций или хрящевой ткани, не наследуется (Wang et al., 2023).

Основные ассоциации:

Повышенная экспрессия гена SLC35B2 в раке легких, печени и молочной железы коррелирует с усилением сульфатирования гликозаминогликанов, что способствует пролиферации, инвазии и метастазированию опухолевых клеток.
Пониженная экспрессия гена SLC35B2 может нарушать сульфатирование, влияя на метаболизм опухолей.
Нарушение транспорта PAPS, связанное с мутациями гена SLC35B2, может повлиять на сульфатирование гликозаминогликанов и липидов в нервной системе, вызывая потенциальные нейронные дисфункции.
Дефицит сульфатирования гликозаминогликанов, связанный с мутациями гена SLC35B2, может нарушать структуру хрящей, сухожилий или кожи, но данные отсутствуют.
Нет подтвержденных моногенных заболеваний, связанных с геном SLC35B2.
Данные о мутациях гена SLC35B2 ограничены вариантами неопределенной значимости из баз, таких как ClinVar и gnomAD.
Необходимы функциональные исследования для уточнения роли гена SLC35B2.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35B2

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.1057C>T, в гепатоцитах, нейронах или хондроцитах, обладает высокой точностью, но имеет риск офф-таргет эффектов, гипотетично для SLC35B2, исследуется доклинически для семейства SLC35.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции мутации c.692G>A (p.R231H) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, исследуется in vitro для других генов, начальная стадия для SLC35B2.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.1057C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно на iPSC для других генов.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35B2 в печень, нейроны или хрящевые клетки для лечения гипотетических расстройств, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, гипотетична для SLC35B2.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35B2, снижая ее в опухолях, таких как рак легких, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для гипотетических неврологических или соединительнотканных расстройств возможно использование CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций в нейронах, гепатоцитах или хондроцитах с использованием AAV-доставки (AAV8 для печени, AAV9 для ЦНС).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35B2 в печень, мозг или хрящевую ткань для восстановления сульфатирования.
Базовое редактирование позволяет коррекцию миссенс-мутаций, таких как p.R231H, в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC).
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35B2 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35B2 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Отсутствие четких ассоциаций гена SLC35B2 с заболеваниями затрудняет разработку терапии.
Таргетинг мембран аппарата Гольджи в нейронах, гепатоцитах или хондроцитах требует специализированных векторов.
Репарация ДНК для гена SLC35B2 гипотетична, необходимы функциональные исследования.

6. Связанные исследования

Ген SLC35B2 транспортирует PAPS в аппарат Гольджи, обеспечивая сульфатирование (Kamiyama et al., J Biol Chem, 2003).
Повышенная экспрессия гена SLC35B2 в раке легких и печени коррелирует с метастазированием (Liu et al., Oncogene, 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35B2 гипотетически связана с нарушением сульфатирования в нейронах (Wang et al., Mol Neurobiol, 2023).
Ген SLC35B2 действует как антипортер, регулируя сульфатирование в аппарате Гольджи (Sasaki et al., Glycobiology, 2009).
Мыши с нокаутом гена Slc35b2 демонстрируют дефекты сульфатирования гликозаминогликанов (Нет данных).
Эпигенетическое редактирование перспективно для онкологии, специфических подходов для гена SLC35B2 нет (Liu et al., Cancer Res, 2022).
Исследований по гену SLC35B2 больше, чем по SLC35A4–A5, но меньше, чем по SLC35A1–A3, с основным фокусом на онкологию и сульфатирование.

7. Ресурсы для исследований

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35B2.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35B2.
UniProt - Аннотации белка (Q8TB61).
OMIM - Отсутствие записи в OMIM из-за неподтвержденных заболеваний.
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35B2.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 12888626, 35705894.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35B2, локализацию, ID, структуру и функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, гипотетические заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка PAPST1, ANNOVAR для аннотации вариантов неопределенной значимости, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на клеточных линиях, таких как HEK293, HepG2 и iPSC, для функциональных исследований.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и gnomAD для новых мутаций и функциональных данных.

9. Особенности SLC35B2

Ген SLC35B2 уникален в транспорте PAPS, что отличает его от других членов семейства SLC35, работающих с нуклеотид-сахарами.

Перспективы исследований:

Уточнение роли гена SLC35B2 в неврологических и соединительнотканных расстройствах.
Исследование мутаций гена SLC35B2 в контексте онкологии и метастазирования.
Создание моделей мышей с нокаутом гена Slc35b2 для изучения фенотипа.
Биоинформатический анализ для выявления ассоциаций гена SLC35B2 с заболеваниями.

Заключение

Ген SLC35B2 - Кодирует транспортер PAPS, участвующий в сульфатировании гликозаминогликанов, белков и липидов в аппарате Гольджи.

Мутации в гене SLC35B2 гипотетически связаны с неврологическими и соединительнотканными расстройствами, а повышенная экспрессия ассоциируется с онкологией.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и эпигенетическое редактирование, перспективны, но требуют дальнейших исследований.