Ген SLC35C1

Ген SLC35C1 (Solute Carrier Family 35 Member C1) - Кодирует транспортер GDP-фукозы, обеспечивающий перенос GDP-фукозы из цитоплазмы в аппарат Гольджи.

Ген SLC35C1 участвует в фукозилировании гликопротеинов и гликолипидов, поддерживая иммунные функции, клеточную адгезию и нейронное развитие.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35C1 (Solute Carrier Family 35 Member C1).

Синонимы:

FUCT1, GFT, CDG2C.

Локализация:

Ген SLC35C1 находится на хромосоме 11p11.2 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35C1 имеет размер около 10 kb и содержит 5 экзонов.

Кодируемый белок:

Белок GDP-fucose transporter 1 состоит из 364 аминокислот.

Функция:

Белок транспортирует GDP-фукозу (GDP-Fuc) из цитоплазмы в аппарат Гольджи.

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35C1 наблюдается в лейкоцитах, печени, почках и легких.
Умеренная экспрессия гена SLC35C1 выявлена в мозге, сердце и коже.

Клеточная локализация:

Белок локализуется в мембране аппарата Гольджи.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID Q96A29.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35C1 имеет NCBI Gene ID 55343.

Ensembl ID:

Ген SLC35C1 имеет Ensembl ID ENSG00000157322.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 364 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок содержит 10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с каналом для GDP-фукозы.

Посттрансляционные модификации:

Белок подвергается гликозилированию (N-гликозилирование) и возможному фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35C1 имеет ограниченные данные об альтернативном сплайсинге, возможны изоформы с различиями в C-концевом участке.

Ген SLC35C1 (GDP-fucose transporter 1) специфичен для транспорта GDP-фукозы, необходимой для фукозилирования гликопротеинов и гликолипидов, что отличает его от других членов семейства SLC35, транспортирующих нуклеотид-сахара, такие как UDP-GlcNAc и PAPS.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35C1 кодирует белок GDP-fucose transporter 1, который переносит GDP-фукозу из цитоплазмы в люмен аппарата Гольджи, где она используется фукозилтрансферазами для добавления фукозы к гликопротеинам и гликолипидам.
Белок участвует в фукозилировании, обеспечивая синтез фукозилированных гликанов, таких как антигены группы крови (H, Lewis), селектиновые лиганды и Notch-рецепторы.
Белок формирует α-1,3- и α-1,6-фукозильные связи, критически важные для клеточной адгезии и сигнализации.
Фукозилированные гликаны, поддерживаемые белком, необходимы для лейкоцитарного роллинга и миграции в очаги воспаления в иммунной системе.
Фукозилированные молекулы, поддерживаемые белком, участвуют в межклеточных взаимодействиях, обеспечивая клеточную адгезию.
Фукозилирование Notch-рецепторов, регулируемое белком, играет роль в нейронном развитии.
Фукозилированные гликопротеины, поддерживаемые белком, поддерживают функции лейкоцитов и эпителия, обеспечивая гомеостаз.

Механизм действия:

Белок SLC35C1 функционирует как антипортер, обменивая GDP-фукозу в аппарат Гольджи на GMP или GDP в цитоплазму.
Уровень GDP-фукозы, синтезируемой ферментами GMD и FX, влияет на активность транспортера.
Метилирование промотора гена SLC35C1 может снижать его экспрессию в опухолях.

Взаимодействия:

Фукозилтрансферазы (FUT1–FUT11) используют GDP-фукозу для фукозилирования.
Ферменты GMD и FX обеспечивают биосинтез GDP-фукозы в цитоплазме.
Ген SLC35A1 совместно регулирует гликозилирование в аппарате Гольджи, транспортируя CMP-сиаловую кислоту.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.439C>T (p.R147C) — миссенс, снижает транспорт GDP-фукозы, вызывает врожденное расстройство гликозилирования IIc (CDG-IIc, LADII), наследуется по аутосомно-рецессивному типу, приводит к нарушению фукозилирования, нарушению лейкоцитарной адгезии, рецидивирующим инфекциям и задержке развития (Lühn et al., 2001).
Мутация c.923_924delTC (p.L308fs) — делеция, усекает белок, приводит к потере функции, вызывает CDG-IIc (LADII), наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается тяжелым фенотипом: иммунодефицит, психомоторная задержка, дисморфия (Marquardt et al., 1999).
Мутация c.881G>A (p.G294E) — миссенс, вызывает частичную потерю функции, вызывает CDG-IIc (LADII), наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается умеренными симптомами: инфекции, задержка роста (Helmus et al., 2006).
Повышенная экспрессия гена SLC35C1, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает фукозилирование, наблюдается в раке печени и колоректальном раке, способствует прогрессии опухолей и метастазированию, не наследуется (Mori et al., 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35C1, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает фукозилирование, гипотетически связана с иммунными нарушениями, возможна связь с нарушением лейкоцитарной адгезии, не наследуется (Zhang et al., 2023).

Основное заболевание:

Врожденное расстройство гликозилирования IIc (CDG-IIc, Leukocyte Adhesion Deficiency II, LADII) проявляется рецидивирующими бактериальными инфекциями кожи и слизистых, иммунодефицитом, задержкой психомоторного развития, низким ростом, дисморфическими чертами (плоское лицо, широкий лоб), отсутствием антигенов группы крови H и Lewis.
Мутации нарушают транспорт GDP-фукозы, что приводит к дефициту фукозилирования селектиновых лигандов, таких как сиалил-Lewis X, необходимых для лейкоцитарного роллинга.
Дефект адгезии нейтрофилов вызывает указанные симптомы.
Режим наследования — аутосомно-рецессивный.
Частота заболевания крайне редкая, описано менее 100 случаев.

Другие ассоциации:

Повышенная экспрессия гена SLC35C1 в раке печени, колоректальном раке и раке легких коррелирует с усилением фукозилирования, способствующим метастазированию и ангиогенезу.
Пониженная экспрессия гена SLC35C1 может нарушать фукозилирование, влияя на опухолевый иммунитет.
Снижение фукозилирования, связанное с мутациями гена SLC35C1, может имитировать фенотип LADII, нарушая иммунный ответ.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35C1

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции мутаций, таких как c.439C>T и c.923_924delTC, в лейкоцитах или индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC), обладает высокой точностью, восстанавливает функцию, но имеет риск офф-таргет эффектов, находится на начальной стадии доклинических исследований для CDG-IIc на iPSC и мышах.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции c.439C>T (p.R147C) путем замены C→T, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, находится на начальной стадии экспериментов in vitro для гена SLC35C1.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции делеций, таких как c.923_924delTC, или миссенс-мутаций, таких как c.881G>A, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно для CDG-IIc, исследуется на iPSC.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35C1 в гематопоэтические стволовые клетки для лечения LADII, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, находится на доклинической стадии для гена SLC35C1.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35C1, снижая ее в опухолях, таких как рак печени, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для CDG-IIc (LADII) CRISPR/Cas9 корректирует мутации в гематопоэтических стволовых клетках с использованием AAV-доставки (AAV6 для гематопоэтических стволовых клеток) или липидных наночастиц.
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35C1 в гематопоэтические стволовые клетки для восстановления фукозилирования в лейкоцитах.
Прайм-редактирование корректирует сложные мутации, такие как c.923_924delTC, в iPSC с последующей дифференцировкой в лейкоциты.
Фармакологическая поддержка добавляет L-фукозу в рацион пациентов с частичной потерей функции, усиливая фукозилирование, что используется в клинической практике для LADII.
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35C1 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35C1 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Таргетинг лейкоцитов требует высокой специфичности и эффективности доставки.
Необходимы высокоспецифичные гайд-РНК для минимизации офф-таргет эффектов в CRISPR.
Репарация для CDG-IIc находится на доклинической стадии, фармакологическое лечение (L-фукоза) частично эффективно, но не устраняет причину.

6. Связанные исследования

Мутации гена SLC35C1, такие как c.439C>T, вызывают дефицит фукозилирования, приводя к иммунодефициту (Lühn et al., Nat Genet, 2001).
Пациенты с LADII имеют рецидивирующие инфекции, задержку развития, отсутствие антигенов H и Lewis (Marquardt et al., Blood, 1999).
Повышенная экспрессия гена SLC35C1 в раке печени усиливает фукозилирование, способствуя метастазированию (Mori et al., Cancer Sci, 2022).
Ген SLC35C1 транспортирует GDP-фукозу как антипортер (Lühn et al., J Biol Chem, 2004).
Мыши с нокаутом гена Slc35c1 воспроизводят фенотип LADII: иммунодефицит, нарушение адгезии лейкоцитов (Hellbusch et al., Mol Cell Biol, 2007).
Генная терапия и фармакологическое введение L-фукозы для LADII, а также эпигенетическое редактирование для онкологии (Zhang et al., Mol Ther, 2023).

7. Ресурсы для базы данных

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35C1.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35C1.
UniProt - Аннотации белка (Q96A29).
OMIM - Данные о заболевании (CDG-IIc, LADII, 266265).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35C1.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 11326280, 36103877.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35C1, локализацию, ID, структуру и функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка, MutPred для оценки патогенности мутаций, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на iPSC и мышах для моделирования CDG-IIc.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и Ensembl для новых мутаций и методов репарации.

9. Особенности SLC35C1

Ген SLC35C1 играет ключевую роль в LADII, являясь одним из немногих генов семейства SLC35 с четко установленной связью с моногенным заболеванием (CDG-IIc).

Перспективы исследований:

Разработка генной терапии для CDG-IIc с использованием AAV или CRISPR.
Исследование роли гена SLC35C1 в онкологии, особенно в метастазировании.
Биоинформатический анализ для выявления новых мутаций и их фенотипов.
Углубленное изучение фармакологического подхода (L-фукоза) и его комбинации с генной терапией.

Заключение

Ген SLC35C1 - Кодирует транспортер GDP-фукозы, участвующий в фукозилировании гликопротеинов и гликолипидов.

Мутации в гене SLC35C1 вызывают врожденное расстройство гликозилирования IIc (CDG-IIc, LADII), а повышенная экспрессия ассоциируется с онкологией.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и генную терапию, перспективны для коррекции мутаций, а фармакологическое лечение L-фукозой частично эффективно.