Ген SLC35D1

Ген SLC35D1 (Solute Carrier Family 35 Member D1) - Кодирует транспортер UDP-глюкуроновой кислоты и UDP-N-ацетилгалактозамина, обеспечивающий их перенос из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум.

Ген SLC35D1 участвует в глюкуронидации и синтезе гликозаминогликанов, поддерживая детоксикацию и структуру соединительной ткани.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35D1 (Solute Carrier Family 35 Member D1).

Синонимы:

UGTREL7, KIAA0260, UST.

Локализация:

Ген SLC35D1 находится на хромосоме 1p31.1 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35D1 имеет размер около 45 kb и содержит 9 экзонов.

Кодируемый белок:

UDP-glucuronic acid/UDP-N-acetylgalactosamine transporter состоит из 355 аминокислот.

Функция:

Белок транспортирует UDP-глюкуроновую кислоту (UDP-GlcA) и UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум (ЭР).

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35D1 наблюдается в печени, почках и хрящевой ткани.
Умеренная экспрессия гена SLC35D1 выявлена в мозге, сердце и легких.

Клеточная локализация:

Белок локализуется в мембране эндоплазматического ретикулума.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID Q9NTN3.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35D1 имеет NCBI Gene ID 23169.

Ensembl ID:

Ген SLC35D1 имеет Ensembl ID ENSG00000116704.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 355 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок содержит 8–10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с каналом для UDP-GlcA и UDP-GalNAc.

Посттрансляционные модификации:

Белок подвергается гликозилированию (N-гликозилирование) и возможному фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35D1 имеет ограниченные данные об альтернативном сплайсинге, возможны изоформы с различиями в N- или C-конце.

Ген SLC35D1 уникален в семействе SLC35, так как транспортирует UDP-глюкуроновую кислоту и UDP-N-ацетилгалактозамин, которые необходимы для глюкуронидации и синтеза гликозаминогликанов в эндоплазматическом ретикулуме.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35D1 кодирует белок UDP-glucuronic acid/UDP-N-acetylgalactosamine transporter, который переносит UDP-глюкуроновую кислоту (UDP-GlcA) и UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) из цитоплазмы в люмен эндоплазматического ретикулума, где они используются для глюкуронидации и синтеза гликозаминогликанов.
Белок участвует в глюкуронидации, обеспечивая использование UDP-глюкуроновой кислоты UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT) для конъюгации токсинов, лекарств и эндогенных метаболитов, таких как билирубин, в печени, что способствует их выведению.
Белок участвует в синтезе гликозаминогликанов, используя UDP-GalNAc для синтеза хондроитинсульфата и дерматансульфата, ключевых компонентов хрящевой ткани и соединительной ткани.
Глюкуронидация, поддерживаемая белком, нейтрализует ксенобиотики и эндогенные метаболиты в печени, обеспечивая детоксикацию.
Гликозаминогликаны, синтезируемые с участием белка, обеспечивают структурную поддержку хрящей, сухожилий и кожи.
Белок поддерживает метаболизм, обеспечивая пул нуклеотид-сахаров в эндоплазматическом ретикулуме.

Механизм действия:

Белок SLC35D1 функционирует как антипортер, обменивая UDP-GlcA или UDP-GalNAc в эндоплазматический ретикулум на UMP или UDP в цитоплазму.
Уровень UDP-GlcA и UDP-GalNAc в цитоплазме влияет на активность транспортера.
Метилирование промотора гена SLC35D1 может модулировать его экспрессию в патологических состояниях.

Взаимодействия:

UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) используют UDP-GlcA для глюкуронидации.
Гликозилтрансферазы, такие как CHSY и CSGALNACT, используют UDP-GalNAc для синтеза гликозаминогликанов.
Ген SLC35A5, возможно, совместно транспортирует UDP-GlcA с геном SLC35D1, но с различной локализацией.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.781G>A (p.G261R) — миссенс, снижает транспорт UDP-GlcA и UDP-GalNAc, вызывает Шнайдерс-Рассел синдром (Schneckenbecken dysplasia), наследуется по аутосомно-рецессивному типу, приводит к нарушению синтеза гликозаминогликанов, тяжелой дисплазии скелета и летальному исходу (Hiraoka et al., 2007).
Мутация c.932_933delTA (p.I311fs) — делеция, усекает белок, приводит к потере функции, вызывает Шнайдерс-Рассел синдром, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается тяжелым фенотипом - дисплазия костей, задержка роста, летальность (Furuichi et al., 2009).
Мутация c.1024C>T (p.R342X) — нонсенс, усекает белок, приводит к потере функции, вызывает Шнайдерс-Рассел синдром, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается скелетными аномалиями и летальным исходом (Chen et al., 2010).
Повышенная экспрессия гена SLC35D1, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает глюкуронидацию, наблюдается в раке печени и поджелудочной железы, способствует прогрессии опухолей, не наследуется (Wang et al., 2022).
Пониженная экспрессия гена SLC35D1, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает глюкуронидацию, гипотетически связана с метаболическими нарушениями, может быть связана с нарушением детоксикации, не наследуется (Li et al., 2023).

Основное заболевание:

Шнайдерс-Рассел синдром (Schneckenbecken dysplasia) проявляется тяжелой дисплазией скелета, укорочением конечностей, плоскими позвонками, тазом в форме "улитки" (характерный рентгенологический признак), задержкой роста, часто летальным исходом в перинатальном периоде.
Мутации нарушают транспорт UDP-GalNAc, что приводит к дефициту хондроитинсульфата и других гликозаминогликанов, необходимых для формирования хряща и костей.
Режим наследования — аутосомно-рецессивный.
Частота заболевания крайне редкая, описано менее 50 случаев.

Другие ассоциации:

Повышенная экспрессия гена SLC35D1 в раке печени и поджелудочной железы коррелирует с усилением глюкуронидации или синтеза гликозаминогликанов, способствуя пролиферации и метастазированию.
Пониженная экспрессия гена SLC35D1 может нарушать метаболизм опухолевых клеток.
Нарушение транспорта UDP-GlcA, связанное с геном SLC35D1, гипотетически может повлиять на глюкуронидацию в печени, вызывая накопление токсинов или метаболитов.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35D1

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции мутаций, таких как c.781G>A и c.932_933delTA, в хондроцитах или индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC), обладает высокой точностью, восстанавливает функцию, но имеет риск офф-таргет эффектов и сложность доставки в хрящевую ткань, находится на начальной стадии доклинических исследований на iPSC для гена SLC35D1.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции c.781G>A (p.G261R) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, находится на начальной стадии экспериментов in vitro для гена SLC35D1.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции делеций, таких как c.932_933delTA, или нонсенс-мутаций, таких как c.1024C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно для редких заболеваний, исследуется на iPSC.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35D1 в хондроциты или печень для лечения Шнайдерс-Рассел синдрома или метаболических нарушений, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, находится на гипотетической стадии для гена SLC35D1.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35D1, снижая ее в опухолях, таких как рак печени, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для Шнайдерс-Рассел синдрома CRISPR/Cas9 корректирует мутации в хондроцитах или iPSC с последующей дифференцировкой в хрящевую ткань, используя AAV-доставку (AAV8 для системной доставки).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35D1 в хрящевые клетки для восстановления синтеза гликозаминогликанов.
Прайм-редактирование корректирует сложные мутации, такие как c.932_933delTA, в iPSC.
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35D1 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35D1 в раковых клетках.
Для гипотетических метаболических нарушений генная терапия вводит ген SLC35D1 в гепатоциты для восстановления глюкуронидации.

Проблемы и перспективы:

Шнайдерс-Рассел синдром часто летален, что затрудняет постнатальную терапию, необходимы пренатальные подходы.
Хрящевая ткань плохо доступна для генной терапии, что создает проблему доставки.
Репарация для гена SLC35D1 находится на доклинической стадии, нужны модели животных и клинические испытания.

6. Связанные исследования

Мутации гена SLC35D1, такие как c.781G>A, нарушают синтез гликозаминогликанов, вызывая дисплазию (Hiraoka et al., Nat Genet, 2007).
Пациенты с мутациями гена SLC35D1 имеют тяжелую дисплазию скелета, часто летальную (Furuichi et al., J Med Genet, 2009).
Повышенная экспрессия гена SLC35D1 в раке печени коррелирует с прогрессией (Wang et al., Front Oncol, 2022).
Ген SLC35D1 транспортирует UDP-GlcA и UDP-GalNAc в эндоплазматический ретикулум (Muraoka et al., J Biol Chem, 2007).
Мыши с нокаутом гена Slc35d1 воспроизводят фенотип Шнайдерс-Рассел синдрома (Hiraoka et al., Hum Mol Genet, 2007).
Потенциал генной терапии для Шнайдерс-Рассел синдрома и эпигенетическое редактирование для онкологии (Li et al., Mol Ther, 2023).

7. Ресурсы для базы данных

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35D1.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35D1.
UniProt - Аннотации белка (Q9NTN3).
OMIM - Данные о заболевании (Schneckenbecken dysplasia, 269250).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35D1.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 17517246, 36103875.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35D1, локализацию, ID, структуру и функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка, MutPred для оценки патогенности мутаций, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на iPSC и мышах для моделирования Шнайдерс-Рассел синдрома.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и Ensembl для новых мутаций и методов репарации.

9. Особенности SLC35D1

Ген SLC35D1 играет ключевую роль в Шнайдерс-Рассел синдроме, являясь одним из немногих генов семейства SLC35 с четко установленной связью с моногенным заболеванием.

Перспективы исследований:

Разработка генной терапии для Шнайдерс-Рассел синдрома, включая пренатальные подходы.
Исследование роли гена SLC35D1 в онкологии, особенно в метастазировании.
Биоинформатический анализ для выявления новых мутаций и их фенотипов.
Создание более точных моделей животных для изучения терапии.

Заключение

Ген SLC35D1 - Кодирует транспортер UDP-глюкуроновой кислоты и UDP-N-ацетилгалактозамина, участвующий в глюкуронидации и синтезе гликозаминогликанов.

Мутации в гене SLC35D1 вызывают Шнайдерс-Рассел синдром, а повышенная экспрессия ассоциируется с онкологией.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и генную терапию, перспективны для коррекции мутаций, но требуют дальнейших исследований.