Ген SLC35D2

Ген SLC35D2 (Solute Carrier Family 35 Member D2) - Кодирует транспортер UDP-глюкуроновой кислоты и UDP-N-ацетилгалактозамина, обеспечивающий их перенос из цитоплазмы в аппарат Гольджи и эндоплазматический ретикулум.

Ген SLC35D2 участвует в глюкуронидации и синтезе гликозаминогликанов, поддерживая детоксикацию и структуру соединительной ткани.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35D2 (Solute Carrier Family 35 Member D2).

Синонимы:

UGTrel8, hfrc, SQV-7.

Локализация:

Ген SLC35D2 находится на хромосоме 9q22.32 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35D2 имеет размер около 33 kb и содержит 8 экзонов.

Кодируемый белок:

UDP-glucuronic acid/UDP-N-acetylgalactosamine transporter состоит из 337 аминокислот.

Функция:

Белок транспортирует UDP-глюкуроновую кислоту (UDP-GlcA) и UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) из цитоплазмы в аппарат Гольджи и/или эндоплазматический ретикулум (ЭР).

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35D2 наблюдается в печени, почках и легких.
Умеренная экспрессия гена SLC35D2 выявлена в хрящевой ткани, мозге и сердце.

Клеточная локализация:

Белок локализуется в мембране аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID Q76EJ3.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35D2 имеет NCBI Gene ID 11046.

Ensembl ID:

Ген SLC35D2 имеет Ensembl ID ENSG00000130768.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 337 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок содержит 8–10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с каналом для UDP-GlcA и UDP-GalNAc.

Посттрансляционные модификации:

Белок подвергается гликозилированию (N-гликозилирование) и возможному фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35D2 имеет ограниченные данные об альтернативном сплайсинге, возможны изоформы с различиями в N- или C-конце.

Ген SLC35D2 схож с геном SLC35D1, так как транспортирует UDP-глюкуроновую кислоту и UDP-N-ацетилгалактозамин.
Ген SLC35D2 локализуется преимущественно в аппарате Гольджи, а не в эндоплазматическом ретикулуме, что отличает его от гена SLC35D1, более активного в ЭР.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35D2 кодирует белок UDP-glucuronic acid/UDP-N-acetylgalactosamine transporter, который переносит UDP-глюкуроновую кислоту (UDP-GlcA) и UDP-N-ацетилгалактозамин (UDP-GalNAc) из цитоплазмы в люмен аппарата Гольджи и, возможно, эндоплазматического ретикулума, где они используются для глюкуронидации и синтеза гликозаминогликанов.
Белок участвует в глюкуронидации, обеспечивая использование UDP-глюкуроновой кислоты UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT) для конъюгации токсинов, лекарств и метаболитов, таких как билирубин, в печени, способствуя их выведению.
Белок участвует в синтезе гликозаминогликанов, используя UDP-GalNAc для синтеза хондроитинсульфата и дерматансульфата, ключевых компонентов хряща, соединительной ткани и внеклеточного матрикса.
Глюкуронидация, поддерживаемая белком, нейтрализует ксенобиотики и эндогенные метаболиты в печени, обеспечивая детоксикацию.
Гликозаминогликаны, синтезируемые с участием белка, обеспечивают структурную поддержку хрящей, сухожилий и кожи.
Гликозаминогликаны модулируют сигнальные пути, такие как TGF-β и FGF, в клеточной сигнализации.

Механизм действия:

Белок SLC35D2 функционирует как антипортер, обменивая UDP-GlcA или UDP-GalNAc в аппарате Гольджи или эндоплазматическом ретикулуме на UMP или UDP в цитоплазму.
Уровень UDP-GlcA и UDP-GalNAc в цитоплазме влияет на активность транспортера.
Метилирование промотора гена SLC35D2 может модулировать его экспрессию в опухолях.

Взаимодействия:

UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) используют UDP-GlcA для глюкуронидации.
Гликозилтрансферазы, такие как CHSY и CSGALNACT, используют UDP-GalNAc для синтеза гликозаминогликанов.
Ген SLC35D1 синергично транспортирует UDP-GlcA и UDP-GalNAc с геном SLC35D2, но с различной локализацией (эндоплазматический ретикулум против аппарата Гольджи).

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.892C>T (p.Q298X) - нонсенс, усекает белок, предположительно приводит к потере функции, гипотетически связана с нарушениями гликозилирования, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является вариантом неопределенной значимости (VUS), может нарушать синтез гликозаминогликанов (ClinVar, 2024).
Мутация c.676G>A (p.V226M) - миссенс, потенциально снижает активность белка, гипотетически связана с нарушением хрящевой ткани или детоксикации, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является вариантом неопределенной значимости (VUS) (gnomAD, 2024).
Повышенная экспрессия гена SLC35D2, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает глюкуронидацию или гликозилирование, наблюдается в раке печени, легких и поджелудочной железы, способствует прогрессии опухолей и метастазированию, не наследуется (Zhang et al., 2023).
Пониженная экспрессия гена SLC35D2, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает глюкуронидацию или гликозилирование, гипотетически связана с метаболическими или соединительнотканными нарушениями, может быть связана с нарушением детоксикации или хрящевой ткани (Li et al., 2022).

Основные ассоциации:

Повышенная экспрессия гена SLC35D2 в раке печени, легких и поджелудочной железы коррелирует с усилением глюкуронидации или синтеза гликозаминогликанов, что способствует пролиферации, инвазии и метастазированию.
Пониженная экспрессия гена SLC35D2 может нарушать метаболизм опухолевых клеток.
Нарушение транспорта UDP-GalNAc, связанное с геном SLC35D2, гипотетически может повлиять на синтез хондроитинсульфата, вызывая дефекты хряща, но данных недостаточно.
Дефицит транспорта UDP-GlcA, связанный с геном SLC35D2, гипотетически может нарушать глюкуронидацию в печени, приводя к накоплению токсинов.
В отличие от гена SLC35D1, для гена SLC35D2 нет подтвержденных моногенных заболеваний.
Данные о мутациях гена SLC35D2 ограничены вариантами неопределенной значимости (VUS) из баз, таких как ClinVar и gnomAD.
Необходимы функциональные исследования для уточнения роли гена SLC35D2.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35D2

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.892C>T, в гепатоцитах или хондроцитах, обладает высокой точностью, восстанавливает функцию, но имеет риск офф-таргет эффектов и сложность доставки в хрящ, находится на гипотетической стадии для гена SLC35D2, доклинические исследования проводились для семейства SLC35.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции c.676G>A (p.V226M) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, находится на начальной стадии экспериментов in vitro для других генов.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.892C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно, исследуется на iPSC для других генов.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35D2 в печень или хрящевые клетки для лечения гипотетических расстройств, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, находится на гипотетической стадии для гена SLC35D2.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35D2, снижая ее в опухолях, таких как рак печени, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для гипотетических соединительнотканных расстройств CRISPR/Cas9 корректирует мутации в хондроцитах с использованием AAV-доставки (AAV8 для системной доставки, AAV9 для хряща).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35D2 в хрящевые клетки для восстановления синтеза гликозаминогликанов.
Базовое редактирование корректирует миссенс-мутации, такие как p.V226M, в iPSC.
Для гипотетических метаболических нарушений генная терапия вводит ген SLC35D2 в гепатоциты для восстановления глюкуронидации.
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35D2 в опухолях путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35D2 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Отсутствие четких ассоциаций с заболеваниями затрудняет разработку терапии для гена SLC35D2.
Таргетинг аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума сложен из-за внутриклеточной локализации.
Репарация для гена SLC35D2 гипотетична, нужны функциональные исследования.

6. Связанные исследования

Ген SLC35D2 транспортирует UDP-GlcA и UDP-GalNAc в аппарат Гольджи (Ishida et al., Glycobiology, 2005).
Повышенная экспрессия гена SLC35D2 в раке печени коррелирует с метастазированием (Zhang et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2023).
Пониженная экспрессия гена SLC35D2 гипотетически связана с нарушением синтеза гликозаминогликанов (Li et al., Mol Biol Rep, 2022).
Ген SLC35D2 действует как антипортер, подобно гену SLC35D1 (Kobayashi et al., J Biol Chem, 2006).
Ограниченные данные о мышах с нокаутом гена Slc35d2 не описаны подробно.
Потенциал эпигенетического редактирования в онкологии для гена SLC35D2 (Zhang et al., Cancer Res, 2023).

7. Ресурсы для базы данных

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35D2.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35D2.
UniProt - Аннотации белка (Q76EJ3).
OMIM - Нет записи (отсутствие подтвержденных заболеваний).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35D2.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 16147865, 36869322.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35D2, локализацию, ID, структуру и функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, гипотетические заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка, ANNOVAR для аннотации вариантов неопределенной значимости, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на клеточных линиях (HEK293, HepG2, iPSC) для функциональных исследований.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и gnomAD для новых мутаций и функциональных данных.

9. Особенности SLC35D2

Ген SLC35D2 схож с геном SLC35D1, так как транспортирует те же субстраты (UDP-GlcA, UDP-GalNAc), но преимущественно в аппарате Гольджи, что отличает его от гена SLC35D1.

Перспективы исследований:

Уточнение роли гена SLC35D2 в соединительнотканных и метаболических нарушениях.
Исследование мутаций гена SLC35D2 в контексте онкологии и метастазирования.
Создание моделей мышей с нокаутом гена Slc35d2 для изучения фенотипа.
Биоинформатический анализ для выявления ассоциаций с заболеваниями.

Заключение

Ген SLC35D2 - Кодирует транспортер UDP-глюкуроновой кислоты и UDP-N-ацетилгалактозамина, участвующий в глюкуронидации и синтезе гликозаминогликанов.

Повышенная экспрессия гена SLC35D2 ассоциируется с онкологией, а пониженная экспрессия гипотетически связана с метаболическими или соединительнотканными нарушениями.

Методы репарации ДНК, такие как CRISPR/Cas9 и генная терапия, являются гипотетическими из-за отсутствия подтвержденных заболеваний.