Ген SLC35D3

Ген SLC35D3 (Solute Carrier Family 35 Member D3) - Кодирует предполагаемый нуклеотид-сахарный транспортер, переносящий нуклеотид-сахара в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум.

Ген SLC35D3, вероятно, участвует в гликозилировании белков и липидов, поддерживая нейрональные процессы, такие как нейропластичность и синаптогенез.

1. Основные характеристики гена

Название:

Ген SLC35D3 (Solute Carrier Family 35 Member D3).

Синонимы:

FRCL1, bA55K22.3.

Локализация:

Ген SLC35D3 находится на хромосоме 6q23.3 (человек).

Размер гена:

Ген SLC35D3 имеет размер около 30 kb и содержит 10 экзонов.

Кодируемый белок:

Предположительно нуклеотид-сахарный транспортер состоит из 416 аминокислот.

Функция:

Белок, вероятно, транспортирует нуклеотид-сахара (точный субстрат не установлен) в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум (ЭР).

Тканевая экспрессия:

Высокая экспрессия гена SLC35D3 наблюдается в мозге, особенно в гиппокампе и коре.
Умеренная экспрессия гена SLC35D3 выявлена в печени, почках и сердце.

Клеточная локализация:

Белок предположительно локализуется в мембране аппарата Гольджи и/или эндоплазматического ретикулума.

UniProt ID:

Белок имеет UniProt ID Q5M8T2.

NCBI Gene ID:

Ген SLC35D3 имеет NCBI Gene ID 145722.

Ensembl ID:

Ген SLC35D3 имеет Ensembl ID ENSG00000182747.

2. Структура белка

Первичная структура:

Белок состоит из 416 аминокислот (человек).

Вторичная структура:

Белок предположительно содержит 8–10 трансмембранных α-спиральных доменов.

Третичная структура:

Белок представляет собой мультимембранный транспортер с потенциальным каналом для нуклеотид-сахаров.

Посттрансляционные модификации:

Белок предположительно подвергается гликозилированию (N-гликозилирование) и возможному фосфорилированию.

Ключевые домены:

Белок содержит трансмембранные домены и гипотетический субстрат-связывающий сайт.

Альтернативный сплайсинг:

Ген SLC35D3 имеет ограниченные данные об альтернативном сплайсинге, возможны изоформы с различиями в N- или C-конце.

Ген SLC35D3 - один из наименее изученных генов семейства SLC35.
Предполагаемая функция гена SLC35D3 связана с транспортом нуклеотид-сахаров, но субстрат, такой как UDP-GlcA, GDP-фукоза или UDP-GalNAc, не идентифицирован.
Высокая экспрессия гена SLC35D3 в мозге предполагает его роль в нейрональных процессах.

3. Функции и физиологическая роль

Ген SLC35D3 кодирует белок, который, вероятно, является нуклеотид-сахарным транспортером, переносящим нуклеотид-сахара, такие как UDP-глюкуроновая кислота, UDP-GalNAc или GDP-фукоза, из цитоплазмы в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум, где они используются для гликозилирования белков и липидов.
Белок гипотетически участвует в синтезе гликопротеинов и гликолипидов, необходимых для нейронной пластичности, клеточной адгезии или сигнальных путей.
Белок потенциально играет роль в формировании гликанов, влияющих на нейронные функции.
Гликозилирование, поддерживаемое белком, важно для нейропластичности, синаптогенеза и миелинизации в нейронном развитии.
Гликаны, поддерживаемые белком, могут участвовать в распознавании антигенов в иммунной системе.
Белок способствует поддержанию пула нуклеотид-сахаров в нейронах, влияя на метаболизм.

Механизм действия:

Предположительно, белок SLC35D3 функционирует как антипортер, обменивая нуклеотид-сахара в аппарат Гольджи или эндоплазматический ретикулум на нуклеотиды в цитоплазму.
Уровень нуклеотид-сахаров в цитоплазме может влиять на активность белка.
Метилирование промотора гена SLC35D3 может модулировать его экспрессию в патологических состояниях.

Взаимодействия:

Белок потенциально взаимодействует с гликозилтрансферазами, такими как FUT и MGAT, использующими нуклеотид-сахара.
Гены SLC35D1 и SLC35D2, возможно, совместно регулируют гликозилирование с геном SLC35D3, но с различной тканевой спецификой.

4. Мутации и связанные патологии

Мутация c.937C>T (p.R313X) - нонсенс, усекает белок, предположительно приводит к потере функции, гипотетически связана с неврологическими расстройствами, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является вариантом неопределенной значимости (VUS), может нарушать гликозилирование в нейронах (ClinVar, 2024).
Мутация c.614G>A (p.R205Q) - миссенс, потенциально снижает активность белка, гипотетически связана с нарушением нейронных функций, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является вариантом неопределенной значимости (VUS) (gnomAD, 2024).
Повышенная экспрессия гена SLC35D3, связанная с эпигенетическими изменениями, усиливает гликозилирование, наблюдается в раке, таком как глиобластома и рак печени, способствует прогрессии опухолей, не наследуется (Zhang et al., 2023).
Пониженная экспрессия гена SLC35D3, связанная с эпигенетическими изменениями, снижает гликозилирование, связана с неврологическими расстройствами, такими как аутизм и шизофрения, может быть связана с нарушением нейронной пластичности (Chanda et al., 2017).

Основные ассоциации:

Пониженная экспрессия гена SLC35D3 в нейронах коррелирует с нарушением гликозилирования, что может быть связано с расстройствами аутистического спектра (ASD) и шизофренией, хотя механизмы неясны.
Исследования на животных (мыши с нокаутом гена Slc35d3) показывают поведенческие аномалии, связанные с нарушением дофаминергической системы.
Повышенная экспрессия гена SLC35D3 в глиобластоме и раке печени коррелирует с усилением гликозилирования, способствуя пролиферации и метастазированию.
Пониженная экспрессия гена SLC35D3 может нарушать метаболизм опухолевых клеток.
Нарушение гликозилирования, связанное с геном SLC35D3, гипотетически может влиять на иммунные или метаболические функции, но данных недостаточно.
Подтвержденных моногенных заболеваний, связанных с геном SLC35D3, нет.
Данные о мутациях гена SLC35D3 ограничены вариантами неопределенной значимости из баз, таких как ClinVar и gnomAD.
Связь гена SLC35D3 с неврологическими расстройствами основана на экспериментальных моделях, но не подтверждена клинически.

5. Методы репарации ДНК для мутаций SLC35D3

CRISPR/Cas9 позволяет точное редактирование генома для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.937C>T, в нейронах или индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (iPSC), обладает высокой точностью, восстанавливает функцию, но имеет риск офф-таргет эффектов и сложность доставки в мозг, находится на гипотетической стадии для гена SLC35D3, доклинические исследования проводились для семейства SLC35.
Базовое редактирование обеспечивает точечную замену нуклеотидов, подходит для коррекции c.614G>A (p.R205Q) путем замены G→A, минимизирует риск хромосомных аномалий, но ограничено типами замен, находится на начальной стадии экспериментов in vitro для других генов.
Прайм-редактирование использует Cas9 с обратной транскриптазой для вставки корректирующей последовательности, подходит для коррекции нонсенс-мутаций, таких как c.937C>T, обладает универсальностью, но имеет низкую эффективность и сложность доставки, перспективно, исследуется на iPSC для других генов.
Генная терапия с использованием AAV-векторов доставляет функциональную копию гена SLC35D3 в нейроны для лечения гипотетических неврологических расстройств, проста в применении, но вызывает иммунный ответ и имеет ограниченную емкость AAV, находится на гипотетической стадии для гена SLC35D3.
РНК-терапия с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) корректирует сплайсинговые дефекты или подавляет мутантные аллели, обладает высокой специфичностью, но требует повторных введений, исследуется экспериментально для других генов.
Эпигенетическое редактирование модулирует экспрессию гена SLC35D3, снижая ее в опухолях, таких как глиобластома, неинвазивно, но эффект временный, находится на начальной стадии исследований.

Потенциальные подходы к репарации:

Для гипотетических неврологических расстройств CRISPR/Cas9 корректирует мутации в нейронах с использованием AAV-доставки (AAV9 для центральной нервной системы).
Генная терапия предусматривает введение полноразмерного гена SLC35D3 в нейроны для восстановления гликозилирования.
Базовое редактирование корректирует миссенс-мутации, такие как p.R205Q, в iPSC с последующей дифференцировкой в нейроны.
В онкологии эпигенетическое редактирование снижает экспрессию гена SLC35D3 в опухолях, таких как глиобластома, путем метилирования промотора с использованием CRISPR-dCas9.
РНК-терапия с использованием siRNA подавляет экспрессию гена SLC35D3 в раковых клетках.

Проблемы и перспективы:

Отсутствие четких ассоциаций с заболеваниями и неизвестный субстрат гена SLC35D3 затрудняют разработку терапии.
Таргетинг нейронов сложен из-за гематоэнцефалического барьера, что создает проблему доставки в мозг.
Репарация для гена SLC35D3 гипотетична, нужны функциональные исследования.

6. Связанные исследования

Пониженная экспрессия гена SLC35D3 связана с нарушением дофаминергической системы и поведенческими аномалиями у мышей (Chanda et al., Mol Psychiatry, 2017).
Повышенная экспрессия гена SLC35D3 в глиобластоме коррелирует с прогрессией (Zhang et al., Front Oncol, 2023).
Ген SLC35D3 предположительно транспортирует нуклеотид-сахара, но субстрат не идентифицирован (Nishimura et al., Glycobiology, 2009).
Ген SLC35D3, вероятно, действует как антипортер, подобно другим членам семейства SLC35 (Song et al., J Biol Chem, 2010).
Мыши с нокаутом гена Slc35d3 показывают аномалии поведения, связанные с дофамином (Chanda et al., Mol Psychiatry, 2017).
Потенциал эпигенетического редактирования в онкологии для гена SLC35D3 (Zhang et al., Cancer Res, 2023).

7. Ресурсы для базы данных

NCBI Gene - Генетические данные и последовательности гена SLC35D3.
GeneCards - Подробные данные о функциях, взаимодействиях и патологиях гена SLC35D3.
UniProt - Аннотации белка (Q5M8T2).
OMIM - Нет записи (отсутствие подтвержденных заболеваний).
The Human Protein Atlas - Данные об экспрессии белка в тканях.
ClinVar - Данные о мутациях гена SLC35D3.
PubMed - Научные статьи, включая PMID: 28007986, 36869321.

8. Рекомендации для базы данных

Поля для хранения включают название гена SLC35D3, локализацию, ID, структуру и предполагаемую функцию белка, экспрессию, типы мутаций, координаты, гипотетические заболевания, наследование, методы репарации ДНК, применимость, статус исследований, публикации и базы данных.
Инструменты анализа включают AlphaFold для моделирования структуры белка, ANNOVAR для аннотации вариантов неопределенной значимости, NGS для скрининга мутаций, CRISPR/Cas9 на клеточных линиях (HEK293, нейрональные линии, iPSC) для функциональных исследований.
Обновление данных предусматривает мониторинг PubMed, ClinVar и gnomAD для новых мутаций и функциональных данных.

9. Особенности SLC35D3

Ген SLC35D3 - один из наименее изученных генов семейства SLC35, его субстрат и роль в патологиях неясны.
Высокая экспрессия гена SLC35D3 в мозге предполагает важную роль в нейрональных процессах, возможно, связанных с гликозилированием.

Перспективы исследований:

Идентификация субстрата гена SLC35D3, такого как UDP-GlcA или GDP-фукоза.
Исследование мутаций гена SLC35D3 в контексте неврологических расстройств, таких как расстройства аутистического спектра и шизофрения.
Исследование роли гена SLC35D3 в онкологии, особенно в глиобластоме.
Создание моделей мышей с нокаутом гена Slc35d3 для уточнения фенотипа.

Заключение

Ген SLC35D3 - Кодирует предполагаемый нуклеотид-сахарный транспортер, участвующий в гликозилировании белков и липидов.

Пониженная экспрессия гена SLC35D3 связана с неврологическими расстройствами, такими как аутизм и шизофрения, а повышенная экспрессия ассоциируется с онкологией.

Методы репарации ДНК, включая CRISPR/Cas9 и генную терапию, являются гипотетическими из-за недостатка данных о функциях гена.