Ген SLC36A2
Ген SLC36A2 (Solute Carrier Family 36 Member 2) - Кодирует протон-зависимый транспортер аминокислот PAT2, обеспечивающий транспорт малых нейтральных аминокислот (глицина, аланина, пролина, гидроксипролина) через клеточные мембраны.
Ген играет ключевую роль в реабсорбции аминокислот в почках и, возможно, в нейрональных процессах в мозге.
1. Основные характеристики гена
| Поле | Описание |
|---|---|
| Название гена | SLC36A2 (Proton-coupled Amino Acid Transporter 2, PAT2) |
| Синонимы | PAT2 |
| Локализация | Хромосома 5q33.1 |
| Размер гена | Примерно 32,6 тысяч пар оснований, 10 экзонов |
| Кодируемый белок | PAT2 (~483 аминокислоты, 53 кДа) |
| Функция | Протон-зависимый транспорт нейтральных аминокислот (глицин, аланин, пролин, гидроксипролин) |
| Тканевая экспрессия | Почки (проксимальные канальцы), мозг, легкие, сердце |
| Клеточная локализация | Апикальная мембрана проксимальных канальцев, нейрональные мембраны |
| UniProt ID | Q495M3 |
| NCBI Gene ID | 153201 |
| Ensembl ID | ENSG00000186335 |
2. Структура белка
| Поле | Описание |
|---|---|
| Первичная структура | Примерно 483 аминокислоты |
| Вторичная структура | 10–11 трансмембранных α-спиральных доменов |
| Третичная структура | Мультимембранный транспортер с каналом для аминокислот и протонов |
| Посттрансляционные модификации | Гликозилирование (N-гликозилирование), возможное фосфорилирование |
| Ключевые домены | Трансмембранные домены, субстрат-связывающий сайт |
3. Функции и физиологическая роль
- Кодирует белок PAT2, транспортирующий нейтральные аминокислоты (глицин, аланин, пролин, гидроксипролин) с высокой аффинностью (Km 0.1–0.7 мМ).
- Участвует в реабсорбции аминокислот в проксимальных канальцах почек.
- В мозге может быть связан с нейротрансмиссией через транспорт глицина (ко-агонист NMDA-рецепторов).
- Функционирует как электрогенный симпортер, перенося аминокислоты с протонами.
Механизм действия:
- Симпорт: перенос аминокислот через апикальную мембрану с использованием градиента протонов.
Регуляция:
- Активность зависит от градиента протонов и уровня аминокислот.
- Генетическая регуляция через тканеспецифичные транскрипционные факторы.
Взаимодействия:
- Взаимодействует с другими транспортерами аминокислот (например, SLC6A20, SLC6A19) в дигенных механизмах иминоглицинурии.
4. Мутации и связанные патологии
- Мутации в SLC36A2 связаны с метаболическими нарушениями, такими как иминоглицинурия и гиперглицинурия.
- Потенциальная роль в онкологии требует подтверждения.
| Мутация | Тип | Последствие | Заболевание | Наследование | Описание | Источник |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Различные | Нонсенс, делеции | Нарушение транспорта аминокислот | Иминоглицинурия | Дигенное (с SLC6A20 или SLC6A19) | Повышенное выведение пролина, гидроксипролина, глицина; возможны неврологические симптомы | OMIM |
| Различные | SNV, миссенс | Нарушение транспорта глицина | Гиперглицинурия | Полудоминантное | Изолированное повышение выведения глицина, риск мочекаменной болезни | OMIM |
| Не идентифицированы | SNV (гипотетически) | Нарушение транспорта аминокислот | Онкологические заболевания (гипотетически) | Не определено | Связь с онкогенезом на основе данных у мышей | COSMIC |
Основные ассоциации:
Иминоглицинурия:
- Дигенное заболевание, требующее мутаций в SLC36A2 и SLC6A20 или SLC6A19.
Гиперглицинурия:
- Гетерозиготные мутации SLC36A2 вызывают изолированное повышение выведения глицина.
Онкология:
- Гипотетическая роль в онкогенезе, основанная на данных у мышей.
5. Роль в репарации ДНК
- Прямых данных о роли SLC36A2 в репарации ДНК нет.
- Косвенное влияние возможно через транспорт глицина, участвующего в синтезе глутатиона, защищающего клетки от окислительного стресса.
- Дисфункция SLC36A2 может снижать уровень глутатиона, увеличивая уязвимость ДНК к повреждениям.
6. Методы репарации ДНК
Подходы к репарации мутаций SLC36A2 направлены на коррекцию метаболических нарушений.
| Метод | Описание | Применение к SLC36A2 | Преимущества | Ограничения | Состояние исследований (2025) |
|---|---|---|---|---|---|
| CRISPR/Cas9 | Точное редактирование генома | Коррекция мутаций для лечения иминоглицинурии | Высокая точность | Офф-таргет эффекты, сложность доставки | Доклинические исследования |
| Базовое редактирование | Точечная замена нуклеотидов | Коррекция миссенс-мутаций | Минимальный риск аномалий | Ограничено типами замен | Эксперименты in vitro |
| Генная терапия (AAV) | Доставка функциональной копии гена | Введение SLC36A2 для восстановления транспорта | Системная доставка | Иммунный ответ | Доклинические исследования |
| Субстратная терапия | Добавление аминокислот | Компенсация дефектов (глицин, пролин) | Неинвазивность | Ограниченная эффективность | Клиническое применение для иминоглицинурии |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация мутантных белков | Стабилизация PAT2 | Потенциальная системная доставка | Необходимость специфических соединений | Исследуется |
Потенциальные подходы к репарации:
CRISPR/Cas9:
- Коррекция гомозиготных мутаций для лечения иминоглицинурии.
Генная терапия:
- Введение функциональной копии SLC36A2.
Субстратная терапия:
- Добавление глицина или пролина для компенсации дефектов.
Проблемы и перспективы:
Дигенные взаимодействия:
- Сложность лечения из-за необходимости коррекции SLC6A20/SLC6A19.
Доставка:
- Таргетинг почечных канальцев сложен.
7. Связанные исследования
| Направление | Ключевые выводы | Источник | Год |
|---|---|---|---|
| Функциональные исследования | PAT2 транспортирует глицин, пролин с высокой аффинностью | PMC | 2011 |
| Анализ мутаций | Мутации SLC36A2 вызывают иминоглицинурию и гиперглицинурию | OMIM | 2025 |
| Онкология | Потенциальная роль в онкогенезе (данные у мышей) | COSMIC | 2025 |
Примечание:
- Необходимы исследования дигенных взаимодействий и онкогенной роли.
8. Ресурсы для базы данных
| Ресурс | Описание | Ссылка |
|---|---|---|
| GeneCards | Информация о гене SLC36A2 | https://www.genecards.org/ |
| PubMed | Публикации о роли SLC36A2 | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ |
| OMIM | Данные о SLC36A2 и связанных фенотипах | https://www.omim.org/ |
| Ensembl | Геномный браузер для SLC36A2 | https://www.ensembl.org/ |
| UniProt | Информация о белке PAT2 | https://www.uniprot.org/ |
| IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | Описание семейства SLC36 | http://www.guidetopharmacology.org/ |
| ClinVar | Данные о мутациях в SLC36A2 | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ |
| COSMIC | Данные о соматических мутациях в раке | https://cancer.sanger.ac.uk/ |
9. Рекомендации для базы данных
Поля для хранения:
Ген:
- Название, локализация, ID, функция.
Белок:
- Структура, субстраты, экспрессия.
Мутации:
- Тип, координаты, заболевания, наследование.
Репарация ДНК:
- Методы, применимость, статус исследований.
Источники:
- Публикации, базы данных.
Инструменты анализа:
Биоинформатика:
- AlphaFold для предсказания структуры PAT2, ANNOVAR для аннотации мутаций.
Секвенирование:
- NGS для скрининга мутаций в SLC36A2.
Моделирование:
- CRISPR/Cas9 на клеточных линиях (HEK293, iPSC).
Обновление данных:
- Мониторинг PubMed, ClinVar, gnomAD для новых данных о SLC36A2.
10. Особенности гена SLC36A2
- SLC36A2 имеет высокую аффинность к субстратам (Km 0.1–0.7 мМ) по сравнению с SLC36A1.
- Ключевая роль в реабсорбции аминокислот в почках.
- Дигенные взаимодействия с SLC6A20 и SLC6A19 в иминоглицинурии.
Перспективы исследований:
- Изучение дигенных взаимодействий в иминоглицинурии.
- Подтверждение онкогенной роли SLC36A2.
- Анализ фармакологического значения для аминокислотных препаратов.
Заключение
Ген SLC36A2, расположенный на хромосоме 5q33.1, кодирует транспортер PAT2, обеспечивающий реабсорбцию аминокислот в почках и, возможно, нейротрансмиссию в мозге.
Мутации в SLC36A2 вызывают иминоглицинурию (дигенное заболевание) и гиперглицинурию, а потенциальная онкогенная роль требует изучения.
Прямой связи с репарацией ДНК нет, но косвенное влияние возможно через метаболизм глицина.
Перспективы включают геномный анализ, изучение дигенных взаимодействий и разработку терапий для метаболических нарушений.