Ген SLC38A10
Ген SLC38A10 (Solute Carrier Family 38 Member 10) - Кодирует белок SNAT10, транспортирующий глутамин, глутамат, аланин, аспартат и серин.
Ген SLC38A10 локализован на хромосоме 17q25.3 и регулирует нейротрансмиссию, синтез белка и клеточную выживаемость.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A10 кодирует белок SNAT10 (Sodium-coupled Neutral Amino Acid Transporter 10), транспортирующий глутамин, глутамат, аланин, аспартат и серин.
- Расположен на хромосоме 17q25.3, координаты Chr17:81,286,888–81,338,050 (GRCh38/hg38).
- Регулирует нейротрансмиссию (глутамат-глутаминовый цикл), синтез белка через mTORC1 и клеточную выживаемость при стрессе.
- Мутации ассоциированы с аутизмом, болезнью Альцгеймера, эпилепсией, снижением массы тела и хрупкостью костей.
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9 и субстратную терапию.
- Недавние исследования (2023–2025) ограничены, но подтверждают роль гена SLC38A10 в метаболизме аминокислот и mTORC1-сигнализации.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A10 находится на хромосоме 17 в регионе 17q25.3, с геномными координатами Chr17:81,286,888–81,338,050 (сборка GRCh38/hg38), размером около 51,162 пар оснований, на плюсовой цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A10 состоит из 12 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами (Ensembl, PMC: 5458457).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A10 кодирует белок SNAT10, аминокислотный транспортер системы A, обеспечивающий двунаправленный транспорт L-глутамина, L-аланина, L-глутамата, D-аспартата и выведение L-серина (PubMed: 28414310, FEBS Open Bio).
- Регулирует глутамат-глутаминовый цикл, обеспечивая аминокислоты для синтеза глутамата и ГАМК в нейронах и астроцитах (PubMed: 28414310, Frontiers).
- Модулирует синтез белка через mTORC1, особенно при дефиците аминокислот (PubMed: 35385862, Frontiers).
- Защищает нейроны от окислительного и глутаматного стресса, регулируя p53 (PubMed: 34058292, Frontiers).
- Влияет на уровень холестерина, синтез жирных кислот и TCA-цикл (фумаровая кислота, цитрат, 2-оксоглутарат, сукцинат) (PubMed: 35385862, Frontiers).
Локализация белка:
- Белок SNAT10 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи, лизосомах (колокализация с LAMP1), с высокой экспрессией в мозге (нейроны, астроциты), легких, гипофизе, глазах, ЖКТ (The Human Protein Atlas, PubMed: 28414310, PMC: 5458457).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT10 состоит из 508 аминокислот, молекулярная масса около 56,317 Да (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT10 осуществляет симпорт аминокислот с Na⁺, ингибируется MeAIB (система A), электрогенный (PubMed: 28414310, FEBS Open Bio).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A10 регулируется транскрипционно через ATF4 при дефиците аминокислот, посттрансляционно — через гликозилирование и убиквитинирование (UniProt).
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 508 | UniProt |
| Молекулярная масса | 56,317 Да | UniProt |
| Локализация | ER, Гольджи, лизосомы (нейроны, астроциты) | The Human Protein Atlas, PMC: 5458457 |
| Основная функция | Транспорт глутамина, глутамата, аланина | PubMed: 28414310, FEBS Open Bio |
| Экспрессия | Мозг, легкие, гипофиз, глаза, ЖКТ | The Human Protein Atlas, PMC: 5458457 |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Редкие делеции и полиморфизмы связаны с аутизмом. Пример: c.1123G>A (p.Gly375Arg) зарегистрирован как вариант неопределенной значимости (VUS) (GeneCards, ClinVar, PubMed: 21865298).
- Делеции в экзонах ассоциированы с аутизмом и метаболическими нарушениями (PubMed: 22944772, SFARI Gene).
Соматические мутации:
- Не зарегистрированы в COSMIC, но предполагается роль в онкологии (по аналогии с SLC38A9, COSMIC).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта аминокислот увеличивает внутриклеточный глутамат, нарушая нейротрансмиссию и вызывая эпилепсию или аутизм (PubMed: 35385862, Frontiers).
- Снижение экспрессии гена SLC38A10 в мозге при болезни Альцгеймера (AD) (PubMed: 21349839, Frontiers).
- Снижение уровня тротеина и гистидина в плазме у самцов мышей с нокаутом SLC38A10 (PubMed: 34940939, PMC: 10138244).
- Снижение массы тела и хрупкость костей у нокаутных мышей (PubMed: 34940939, PMC: 9169716).
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.1123G>A (p.Gly375Arg) | Неопределенная значимость | GeneCards, ClinVar |
| Делеция | Экзонные делеции | Аутизм, метаболические нарушения | PubMed: 21865298, SFARI Gene |
| Снижение экспрессии | Не указано | Болезнь Альцгеймера | PubMed: 21349839, Frontiers |
5. Заболевания
Аутизм:
- Редкие делеции гена SLC38A10 ассоциированы с аутизмом, особенно через нарушение глутаматергической сигнализации (PubMed: 21865298, PubMed: 22944772, SFARI Gene).
Болезнь Альцгеймера (AD):
- Сниженная экспрессия гена SLC38A10 в мозге пациентов с AD, предложена как потенциальный биомаркер (PubMed: 21349839, Frontiers, PMC: 9017388).
Эпилепсия:
- Нарушение транспорта аминокислот в нокаутных моделях увеличивает внутриклеточный глутамат, потенциально вызывая судороги (PubMed: 35385862, Frontiers).
Метаболические нарушения:
- Нокаут гена SLC38A10 у мышей приводит к снижению уровня тротеина и гистидина в плазме у самцов, снижению массы тела и изменению метаболизма холестерина (PubMed: 34940939, PMC: 10138244, PMC: 9169716).
Хрупкость костей:
- У нокаутных мышей наблюдаются слабые и хрупкие кости (PubMed: 22375059, Frontiers).
Поведенческие нарушения:
- Нокаутные мыши демонстрируют повышенное исследовательское поведение в тесте открытого поля, указывая на роль в эмоциональности (PubMed: 35660623, PMC: 9169716, Frontiers).
Потенциальные ассоциации:
- Биполярное расстройство, шизофрения (PubMed: 22944772, Frontiers).
- Онкология: гипотетическая роль в глутамин-зависимых опухолях (по аналогии с SLC38A9, COSMIC).
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A10, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A10 через аденоассоциированные вирусы (AAV) для восстановления транспорта аминокислот в нейронах и астроцитах, перспективно для аутизма и эпилепсии (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление L-глутамина или L-аланина для компенсации дефицита транспорта, теоретический подход (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как p.Gly375Arg и делеций, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm) и VectorBuilder (GeneCards).
Фармакологические шапероны:
- Стабилизация мутантных белков SNAT10, теоретический подход (Источник).
Ингибиторы mTORC1:
- Рапамицин и его аналоги для подавления гиперактивности mTORC1 в нейродегенеративных заболеваниях (PubMed: 35385862, Frontiers).
siRNA/shRNA:
- Потенциально для онкологии, если подтвердится роль в глутамин-зависимых опухолях (по аналогии с SLC38A9, PubMed: 34173116).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A10 через AAV | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина/аланина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| Фармакологические шапероны | Стабилизация белков | Теоретический | Источник |
| Ингибиторы mTORC1 | Рапамицин и аналоги | Клиническое применение | PubMed: 35385862, Frontiers |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии | Теоретический | PubMed: 34173116 |
7. Дополнительные исследования
Функциональная характеристика:
- Изучение роли гена SLC38A10 в нейронах и астроцитах с использованием клеточных линий (включая SH-SY5Y) и моделей мышей для уточнения влияния на глутамат-глутаминовый цикл (PubMed: 28414310, PMC: 5458457).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с аутизмом, эпилепсией или AD для выявления новых мутаций (COSMIC, SFARI Gene).
mTORC1-сигнализация:
- Исследование влияния гена SLC38A10 на mTORC1 в нейродегенеративных заболеваниях и онкологии (PubMed: 35385862, Frontiers).
Метаболизм:
- Уточнение роли гена SLC38A10 в метаболизме холестерина и аминокислот (тротеин, гистидин) с учетом половых различий (PubMed: 34940939, PMC: 10138244).
Поведение:
- Дальнейшие поведенческие исследования для подтверждения роли в эмоциональности (PubMed: 35660623, Frontiers).
Генная терапия:
- Оценка AAV-векторов для коррекции мутаций в нейронах и астроцитах (GeneCards).
Недавние исследования:
- 2022 - Нокаут гена SLC38A10 в первичных корковых клетках мышей приводит к повышенному внутриклеточному глутамату, нарушению mTORC1-сигнализации при голодании, увеличению синтеза белка, снижению уровня холестерина и изменению метаболитов TCA-цикла (фумаровая кислота, цитрат, 2-оксоглутарат, сукцинат). Это указывает на роль в нейродегенеративных заболеваниях (PubMed: 35385862, Frontiers, PMC: 9017388).
- 2022 - Поведенческое исследование нокаутных мышей SLC38A10 показало повышенное исследовательское поведение в тесте открытого поля, но без четкого профиля в анализе главных компонент. Это предполагает роль в эмоциональности, а не в локомоторной активности (PubMed: 35660623, Frontiers, Frontiers).
- 2022 - Нокаут гена SLC38A10 у мышей снижает уровень тротеина и гистидина в плазме у самцов, но не у самок, указывая на половые различия в метаболизме аминокислот. Транскриптомный анализ выявил дифференциальную экспрессию семи генов (Gm48159, Nr4a1, Tuba1c, Lrrc56, mt-Tp, Hbb-bt, Snord116/9) в мозге (PubMed: 34940939, PMC: 10138244, MDPI).
- 2021 - Нокаут гена SLC38A10 снижает выживаемость корковых клеток при окислительном и глутаматном стрессе, увеличивает апоптоз и снижает уровень p53, указывая на защитную роль транспортера (PubMed: 34058292, Frontiers).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A10, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A10, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A10.
- UniProt - Информация о белке SNAT10, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A10.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A10 (PubMed: 21349839, PubMed: 21865298, PubMed: 22944772, PubMed: 28414310, PubMed: 34058292, PubMed: 34940939, PubMed: 35385862, PubMed: 35660623).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT10 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A10 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A10.
Заключение
Ген SLC38A10 Кодирует белок SNAT10, транспортирующий глутамин, глутамат и другие аминокислоты, играя ключевую роль в нейротрансмиссии, mTORC1-сигнализации и клеточной выживаемости.
Мутации связаны с аутизмом, болезнью Альцгеймера, эпилепсией, метаболическими нарушениями и хрупкостью костей.
Генная терапия и CRISPR/Cas9 перспективны для лечения нейродегенеративных расстройств.
Исследования 2022 года подтверждают роль гена SLC38A10 в метаболизме аминокислот и поведении, но данные за 2023–2025 годы отсутствуют.
Необходимы исследования для уточнения роли в онкологии, нейродегенерации и метаболизме.